Genetisk konstrueret levende hydrogelmateriale letter tarmheling

Omkring 1,6 millioner mennesker i USA alene har i øjeblikket livslang og uhelbredelig inflammatorisk tarmsygdom (IBD), herunder Crohns sygdom og ulcerøs colitis, og 70, 000 nye tilfælde diagnosticeres hvert år i USA. IBD -patienter lider af smerter, ekstremt ubehag, og mange andre symptomer forårsaget af kontinuerligt tilbagefald og remitterende inflammatoriske læsioner i cellelaget, der beklæder tarmlumen (slimhinden). De nøjagtige årsager til IBD er stadig dårligt forstået, men det er klart, at et forkert styret immunsystem er på arbejde, og at visse komponenter i det mikrobielle samfund i vores tarm, kendt som tarmmikrobiomet, og miljøfaktorer bidrager til dets destruktive kræfter.

Mens antiinflammatoriske lægemidler kan dæmpe akut betændelse, og antibiotika kan bekæmpe lokale infektioner, når IBD-episoder blusser op, deres brug kommer også til en pris. Antiinflammatoriske lægemidler kan have alvorlige bivirkninger, og antibiotika kan forstyrre de gavnlige dele af mikrobiomet, som vi er afhængige af i mange af vores krops funktioner. Vigtigere, der findes ingen sårbehandlinger, der kan anvendes på betændte læsioner direkte inde fra tarmlumen for at fremskynde helingsprocessen og minimere brugen af ​​disse lægemidler.

Nu, et forskerhold ved Harvards Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering under ledelse af Neel Joshi, Ph.d., har udviklet en levende materiel tilgang, der bruger en stamme af gensplejsede E.coli Nissle tarmbakterier som et lokalt virkende probiotikum. De konstruerede bakterier producerer et netværk af nanofibre, der direkte binder sig til slim for at fylde betændte områder som et plaster, beskytter dem mod tarmmikrober og miljøfaktorer. Denne probiotisk-baserede terapeutiske strategi beskyttede mus mod virkningerne af colitis induceret af et kemisk middel og fremmede slimhindeheling. Deres resultater er rapporteret i Naturkommunikation .

"Med denne 'levende terapeutiske' tilgang, vi skabte multivalente biomaterialer, der udskilles af hjemmehørende manipulerede bakterier på stedet og fastgøres til mange slimproteiner ad gangen - fast klæber til det viskøse og ellers bevægelige slimlag, hvilket er en udfordrende ting at gøre, "sagde Joshi." Metoden 'Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids' (PATCH), som vi kaldte det, skaber en biokompatibel, mucoadhesive belægning, der fungerer som en stabil, selvregenererende BAND-AID® og giver biologiske signaler til slimhindeheling. "Joshi er i øjeblikket medlem af et kernefakultet i Wyss Institute og lektor ved Harvards Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), og vil snart blive udnævnt til professor ved Northeastern University i Boston.

I tidligere arbejde, Joshis gruppe har demonstreret, at selvregenererende bakterielle hydrogeler er fast knyttet til slimhindeoverflader ex vivo, og, når den gives oralt til mus, modstået den barske pH og fordøjelsesforhold i maven og tyndtarmen uden at påvirke dyrenes sundhed. For at fremstille dem, hans team programmerede en laboratorie E. coli -stamme til at syntetisere og udskille et modificeret CsgA -protein, som som en del af E. colis "curli" -system samles til lange nanofibre ved bakteriens ydre overflade. "For at muliggøre slimadhæsion, vi fusionerede CsgA til slim-bindende domæne for forskellige humane trefoilfaktorer (TFF'er), proteiner, der forekommer naturligt i tarmslimhinden og binder sig til muciner, de store slimproteiner til stede der. De udskillede fusionsproteiner danner et vandopbevarende net med afstemelige hydrogelegenskaber, "sagde medforfatter Anna Duraj-Thatte, Ph.d., en postdoktor, der arbejder med Joshi. "Dette viste sig at være en enkel og robust strategi til at producere selvfornyende, mucoadhesive materialer med lang opholdstid i musens tarmkanal. "

I deres nye undersøgelse, teamet byggede videre på disse fund ved at indføre maskiner til fremstilling af en af ​​de mucoadhesive hydrogeler baseret på TFF3 i en E. coli Nissle -stamme, der er en normal tarmbakterie, der kan trives i tyktarms- og cecum -sektioner i tarmkanalen påvirket af IBD , og sælges i øjeblikket i mange kommercielle probiotiske formuleringer. "Vi fandt ud af, at de nyudviklede Nissle -bakterier, når den gives oralt, også befolket og opholdt sig i tarmkanalen, og at deres curli -fibre integreres med tarmslimlaget, "sagde førsteforfatter Pichet Praveschotinunt, som er en kandidatstuderende mentor af Joshi.

Når vi inducerede colitis i tyktarmene i mus ved oralt at administrere det kemiske dextrannatriumsulfat, dyr, der havde modtaget den PATCH-genererende E. coli Nissle-stamme ved daglig rektal indgivelse, der startede tre dage før kemisk behandling, havde betydeligt hurtigere heling og lavere inflammatoriske reaktioner, hvilket fik dem til at tabe meget mindre vægt og komme sig hurtigere i forhold til kontroldyr. Deres tyktarmsepitelslimhinde viste en mere normal morfologi og et lavere antal infiltrerende immunceller.

Første forfatter Pichet Praveschotinunt

Joshi og hans team tror, ​​at deres tilgang kunne udvikles som en ledsagende terapi til eksisterende antiinflammatoriske, immunundertrykkende, og antibiotikabehandlinger for at minimere patienters eksponering for stofferne og potentielt give beskyttelse mod IBD -tilbagefald.

Denne effektive og enkle fremgangsmåde kan potentielt påvirke livet for tusinder af patienter med IBD, for hvem der ikke findes nogen sygdomsspecifik kur. Det er også et bevis på kreativiteten og visionen fra Wyss Institutes initiativ "Living Cellular Devices", som konstruerer levende celler til at udføre vigtige terapeutiske og diagnostiske opgaver i vores kroppe.

Wyss Institute grundlægger direktør Donald Ingber, M.D., Ph.d., som også er Judah Folkman professor i vaskulær biologi ved HMS, programmet for vaskulær biologi på Boston Children's Hospital, og professor i bioingeniør ved SEAS

• PENTAX Medical hæver $ 125,
• Preoperativt rehabiliteringsprogram for ældre voksne fører til bedre resultater