O material de hidrogel vivo geneticamente modificado facilita a cicatrização de feridas intestinais

Cerca de 1,6 milhão de pessoas só nos EUA têm atualmente doença inflamatória intestinal (DII) vitalícia e incurável, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, e 70, 000 novos casos são diagnosticados nos EUA a cada ano. Pacientes com DII sofrem de dor, desconforto extremo, e muitos outros sintomas causados ​​por lesões inflamatórias continuamente recorrentes e em remissão na camada de células que reveste o lúmen intestinal (mucosa). As causas exatas para IBD ainda são mal compreendidas, mas é claro que um sistema imunológico mal direcionado está em ação, e que certos componentes da comunidade microbiana em nosso intestino, conhecido como microbioma intestinal, e fatores ambientais contribuem para suas forças destrutivas.

Embora os medicamentos antiinflamatórios possam atenuar a inflamação aguda e os antibióticos possam combater infecções locais quando os episódios de DII surgem, seu uso também tem um custo. Os medicamentos antiinflamatórios podem ter efeitos colaterais graves e os antibióticos podem interromper as partes benéficas do microbioma das quais dependemos para muitas das funções do nosso corpo. Mais importante, não existem tratamentos de feridas disponíveis que possam ser aplicados a lesões inflamadas diretamente de dentro do lúmen intestinal, a fim de acelerar o processo de cicatrização e minimizar o uso dessas drogas.

Agora, uma equipe de pesquisa do Instituto Wyss de Engenharia Inspirada na Biologia de Harvard liderada por Neel Joshi, Ph.D., desenvolveu uma abordagem de material vivo que usa uma cepa de bactéria intestinal E.coli Nissle geneticamente modificada como um probiótico de ação local. A bactéria projetada produz uma rede de nanofibras que se liga diretamente ao muco para preencher áreas inflamadas como um patch, protegendo-os de micróbios intestinais e fatores ambientais. Esta estratégia terapêutica baseada em probióticos protegeu camundongos contra os efeitos da colite induzida por um agente químico e promoveu a cicatrização da mucosa. Suas descobertas são relatadas em Nature Communications .

"Com esta abordagem de 'terapêutica viva', criamos biomateriais multivalentes que são secretados por bactérias engenheiradas residentes no local e se ligam a muitas proteínas do muco de uma vez - aderindo firmemente à camada de muco viscosa e de outra forma em movimento, o que é uma coisa desafiadora de fazer, "disse Joshi." A abordagem 'Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids' (PATCH), como nós o chamamos, cria um biocompatível, revestimento mucoadesivo que funciona como um estável, BAND-AID® auto-regenerável e fornece pistas biológicas para a cura da mucosa. "Joshi atualmente é membro do corpo docente do Wyss Institute e professor associado da Escola Paulson de Engenharia e Ciências Aplicadas (SEAS) de Harvard, e em breve será nomeado professor da Northeastern University em Boston.

Em trabalhos anteriores, O grupo de Joshi demonstrou que os hidrogéis bacterianos autorregeneráveis ​​firmemente fixados às superfícies mucosas ex vivo, e, quando administrado por via oral a camundongos, resistiu ao pH severo e às condições digestivas do estômago e do intestino delgado sem afetar a saúde dos animais. Para fabricá-los, sua equipe programou uma cepa de E. coli de laboratório para sintetizar e secretar uma proteína CsgA modificada, que, como parte do sistema "curli" de E. coli, se reúne em longas nanofibras na superfície externa da bactéria. "Para permitir a adesão do muco, fundimos CsgA ao domínio de ligação ao muco de diferentes fatores trevo humanos (TFFs), proteínas que ocorrem naturalmente na mucosa intestinal e se ligam às mucinas, as principais proteínas do muco presentes. As proteínas de fusão secretadas formam uma malha de armazenamento de água com propriedades de hidrogel ajustáveis, "disse a coautora Anna Duraj-Thatte, Ph.D., um pós-doutorado trabalhando com Joshi. "Esta acabou sendo uma estratégia simples e robusta para produzir autorrenovação, materiais mucoadesivos com longos tempos de residência no trato intestinal do camundongo. "

Em seu novo estudo, a equipe ampliou ainda mais essas descobertas, introduzindo a maquinaria para a produção de um dos hidrogéis mucoadesivos com base em TFF3 em uma cepa de E. coli Nissle que é uma bactéria intestinal normal que pode prosperar nas seções de cólon e ceco do trato intestinal afetado por DII , e é atualmente vendido em muitas formulações probióticas comerciais. "Descobrimos que a nova bactéria Nissle, quando administrado por via oral, também povoou e residiu no trato intestinal, e que suas fibras curli integradas com a camada de muco intestinal, "disse o primeiro autor Pichet Praveschotinunt, que é um estudante de graduação orientado por Joshi.

Quando induzimos colite no cólon de camundongos pela administração oral do sulfato de sódio dextrano, animais que receberam a cepa de E. coli Nissle geradora de PATCH por administração retal diária começando três dias antes do tratamento químico, teve cura significativamente mais rápida e respostas inflamatórias mais baixas, o que fez com que eles perdessem muito menos peso e se recuperassem mais rapidamente em comparação com os animais de controle. A mucosa epitelial do cólon exibia uma morfologia mais normal e menor número de células imunes infiltradas.

Pichet Praveschotinunt do primeiro autor

Joshi e sua equipe pensam que sua abordagem poderia ser desenvolvida como uma terapia complementar aos antiinflamatórios existentes, imunossupressor, e antibióticos para ajudar a minimizar a exposição dos pacientes aos medicamentos e, potencialmente, fornecer proteção contra recidivas de DII.

Esta abordagem poderosa e simples pode impactar potencialmente as vidas de milhares de pacientes com DII, para os quais não há cura específica para a doença disponível. Também é uma prova da criatividade e visão da iniciativa "Living Cellular Devices" do Wyss Institute, que cria células vivas para realizar tarefas terapêuticas e diagnósticas essenciais em nossos corpos.

Donald Ingber, diretor fundador do Wyss Institute, M.D., Ph.D., que também é o professor Judah Folkman de Biologia Vascular no HMS, o Programa de Biologia Vascular do Hospital Infantil de Boston, e Professor de Bioengenharia da SEAS

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