Genetisk konstruert levende hydrogelmateriale letter tarmheling

Omtrent 1,6 millioner mennesker i USA alene har for tiden livslang og uhelbredelig inflammatorisk tarmsykdom (IBD) inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, og 70, 000 nye tilfeller blir diagnostisert i USA hvert år. IBD -pasienter lider av smerter, ekstremt ubehag, og mange andre symptomer forårsaket av kontinuerlig tilbakefall og remitterende inflammatoriske lesjoner i cellelaget som strekker tarmlumen (slimhinnen). De eksakte årsakene til IBD er fremdeles dårlig forstått, men det er klart at et feilrettet immunsystem er på jobb, og at visse komponenter i det mikrobielle samfunnet i tarmen vår, kjent som tarmmikrobiomet, og miljøfaktorer bidrar til dets destruktive krefter.

Mens antiinflammatoriske legemidler kan dempe akutt betennelse og antibiotika kan bekjempe lokale infeksjoner når IBD-episoder blusser opp, bruken av dem koster også. Antiinflammatoriske legemidler kan ha alvorlige bivirkninger, og antibiotika kan forstyrre de fordelaktige delene av mikrobiomet som vi er avhengige av for mange av kroppens funksjoner. Viktigere, Det er ingen sårbehandlinger tilgjengelig som kan brukes på betente lesjoner direkte fra tarmlumen for å fremskynde helingsprosessen og minimere bruken av disse stoffene.

Nå, et forskerteam ved Harvards Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering ledet av Neel Joshi, Ph.D., har utviklet en levende materiell tilnærming som bruker en stamme av genetisk manipulerte E.coli Nissle tarmbakterier som et lokalt virkende probiotikum. De konstruerte bakteriene produserer et nettverk av nanofibre som binder seg direkte til slim for å fylle betente områder som en lapp, beskytter dem mot tarmmikrober og miljøfaktorer. Denne probiotiske baserte terapeutiske strategien beskyttet mus mot virkningene av kolitt indusert av et kjemisk middel og fremmer slimhinneheling. Funnene deres er rapportert i Naturkommunikasjon .

"Med denne" levende terapeutiske "tilnærmingen, vi laget multivalente biomaterialer som skilles ut av bosatte konstruerte bakterier på stedet og festes til mange slimproteiner om gangen - festes godt til det viskøse og ellers bevegelige slimlaget, som er en utfordrende ting å gjøre, "sa Joshi." Tilnærmingen 'Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids' (PATCH), som vi kalte det, skaper en biokompatibel, mucoadhesive belegg som fungerer som et stabilt, selvregenererende BAND-AID® og gir biologiske signaler for slimhinneheling. "Joshi er i dag et kjernefakultetsmedlem ved Wyss Institute og førsteamanuensis ved Harvards Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), og vil snart bli utnevnt til professor ved Northeastern University i Boston.

I tidligere arbeider, Joshis gruppe har vist at selvregenererende bakterielle hydrogeler er godt festet til slimhinneoverflater ex vivo, og, når det gis oralt til mus, motstått den harde pH og fordøyelsesforholdene i mage og tynntarm uten å påvirke dyrenes helse. For å lage dem, teamet hans programmerte en laboratorium E. coli -stamme for å syntetisere og utskille et modifisert CsgA -protein, som som en del av E. colis "curli" -system samles i lange nanofibre på bakteriens ytre overflate. "For å muliggjøre slimheft, vi fusjonerte CsgA til slimbindende domene for forskjellige menneskelige trefoilfaktorer (TFF), proteiner som forekommer naturlig i tarmslimhinnen og binder seg til muciner, de viktigste slimproteinene som er tilstede der. De utskilte fusjonsproteinene danner et vannlagringsnett med avstembare hydrogelegenskaper, "sa medforfatter Anna Duraj-Thatte, Ph.D., en postdoktor som jobber med Joshi. "Dette viste seg å være en enkel og robust strategi for å produsere selvfornyelse, mucoadhesive materialer med lang oppholdstid i musens tarmkanal. "

I deres nye studie, teamet bygde videre på disse funnene ved å introdusere maskineriet for å produsere en av de mucoadhesive hydrogelene basert på TFF3 i en E. coli Nissle -stamme som er en normal tarmbakterie som kan trives i tykktarm og cecum i tarmkanalen påvirket av IBD , og selges for tiden i mange kommersielle probiotiske formuleringer. "Vi fant ut at de nylig konstruerte Nissle -bakteriene, når det gis oralt, befolket og bodde i tarmkanalen, og at deres curli -fibre integreres med tarmslimlaget, "sa førsteforfatter Pichet Praveschotinunt, som er en doktorgradsstudent mentor av Joshi.

Når vi induserte kolitt i kolonene i mus ved oralt administrering av det kjemiske dekstrannatriumsulfatet, dyr som hadde mottatt den PATCH-genererende E. coli Nissle-stammen ved daglig rektal administrering med start tre dager før kjemisk behandling, hadde betydelig raskere helbredelse og lavere inflammatorisk respons, som fikk dem til å gå ned mye mindre og komme seg raskere i forhold til kontrolldyr. Tykktarmsepitelslimhinnen viste en mer normal morfologi og et lavere antall infiltrerende immunceller.

Første forfatter Pichet Praveschotinunt

Joshi og teamet hans tror at deres tilnærming kan utvikles som en ledsageterapi for eksisterende antiinflammatoriske, immunundertrykkende, og antibiotikabehandlinger for å minimere pasienters eksponering for stoffene og potensielt gi beskyttelse mot IBD -tilbakefall.

Denne kraftige og enkle tilnærmingen kan potensielt påvirke livene til tusenvis av pasienter med IBD som det ikke finnes noen sykdomsspesifikk kur tilgjengelig for. Det er også et bevis på kreativiteten og visjonen til Wyss Institute's "Living Cellular Devices" -initiativ som konstruerer levende celler for å utføre viktige terapeutiske og diagnostiske oppgaver i kroppen vår.

Wyss Institute grunnlegger direktør Donald Ingber, M.D., Ph.D., som også er Judah Folkman professor i vaskulær biologi ved HMS, det vaskulære biologiske programmet ved Boston Children's Hospital, og professor i bioingeniør ved SEAS

• PENTAX Medical øker $ 125,
• Preoperativt rehabiliteringsprogram for eldre voksne fører til bedre utfall