Mikrobiálna DNA v krvi by mohla pomôcť identifikovať, kto má rakovinu

Keď bol Gregory Poore prvák na vysokej škole, jeho inak zdravá babička bola šokovaná, keď sa dozvedela, že má neskoré štádium rakoviny pankreasu. Tento stav bol diagnostikovaný koncom decembra. Zomrela v januári.

„Nemala prakticky žiadne varovné signály alebo symptómy, „Poore.“ Nikto nevedel povedať, prečo jej rakovinu nezistili skôr alebo prečo bola odolná voči liečbe, ktorú vyskúšali. “

Keď sa Poore začal učiť počas vysokoškolských štúdií, rakovina je tradične považovaná za chorobu ľudského genómu -; mutácie v našich génoch umožňujú bunkám vyhnúť sa smrti, množia a tvoria nádory.

Ale keď Poore v roku 2017 videl štúdiu z roku 2017 Veda ktorý ukázal, ako mikróby napadli väčšinu rakovín pankreasu a dokázali rozobrať hlavný chemoterapeutický liek podávaný týmto pacientom, zaujala ho myšlienka, že baktérie a vírusy môžu hrať pri rakovine väčšiu úlohu, než ktokoľvek predtým predpokladal.

Poore je v súčasnej dobe MD/Ph.D. študent Kalifornskej univerzity v San Diegu, Lekárska fakulta, kde vedie svoju diplomovú prácu v laboratóriu Roba Knighta, Ph.D., profesor a riaditeľ Centra pre inováciu mikrobiómov.

Spolu s interdisciplinárnou skupinou spolupracovníkov, Poore a Knight vyvinuli novú metódu na identifikáciu toho, kto má rakovinu, a často aký typ, jednoduchou analýzou vzorcov mikrobiálnej DNA -; bakteriálne a vírusové -; prítomné v ich krvi.

Štúdium, publikované 11. marca 2020 v Príroda , môže zmeniť pohľad na rakovinu, a diagnostikovaná.

Takmer všetky predchádzajúce výskumy rakoviny predpokladali, že nádory sú sterilné prostredie, a ignorujúc komplexnú súhru ľudských rakovinových buniek s baktériami, vírusy a iné mikróby, ktoré žijú v našom tele a na našom tele.

Počet mikrobiálnych génov v našich telách výrazne prevyšuje počet ľudských génov, Preto by nemalo byť prekvapujúce, že nám poskytujú dôležité stopy pre naše zdravie. “

Rob Knight, Ph.D., profesor a riaditeľ Centra pre inováciu mikrobiómov

Mikrobiálne vzorce súvisiace s rakovinou

Vedci sa najskôr pozreli na mikrobiálne údaje dostupné z The Cancer Genome Atlas, databáza Národného onkologického ústavu obsahujúca genómové a ďalšie informácie z tisícov pacientov s nádormi. Pokiaľ je tímu známe, išlo o najväčšie úsilie, aké bolo kedy vynaložené na identifikáciu mikrobiálnej DNA v údajoch o ľudskom sekvenovaní.

Od 18, 116 vzoriek nádorov, predstavuje 10, 481 pacientov s 33 rôznymi druhmi rakoviny, objavili sa zreteľné mikrobiálne podpisy, alebo vzory, spojené so špecifickými druhmi rakoviny. Niektorí boli očakávaní, ako je asociácia medzi ľudským papilomavírusom (HPV) a krčka maternice, rakoviny hlavy a krku, a asociácia medzi Fusobacterium druhov a rakoviny tráviaceho traktu. Tím však tiež identifikoval predtým neznáme mikrobiálne podpisy, ktoré silne diskriminovali typy rakoviny. Napríklad, prítomnosť Faecalibacterium druhy odlišovali rakovinu hrubého čreva od iných rakovín.

Vyzbrojení mikrobiómovými profilmi tisícov vzoriek rakoviny, vedci potom vyškolili a testovali stovky modelov strojového učenia, aby spojili určité mikrobiálne vzorce s prítomnosťou špecifických druhov rakoviny. Modely strojového učenia boli schopné identifikovať typ rakoviny pacienta iba pomocou mikrobiálnych údajov z jeho krvi.

Vedci potom z súboru údajov odstránili rakoviny vysokého stupňa (štádium III a IV) a zistili, že mnohé typy rakoviny boli v skorších štádiách stále rozlíšiteľné, keď sa spoliehali výlučne na mikrobiálne údaje získané z krvi. Výsledky obstáli, aj keď tím na vzorkách vykonal najprísnejšiu bioinformatickú dekontamináciu, ktoré odstránili viac ako 90 percent mikrobiálnych údajov.

Aplikácia mikrobiálneho testu DNA

Aby sme zistili, či tieto mikrobiálne vzorce môžu byť užitočné v reálnom svete, Rytier, Poore a tím analyzovali vzorky plazmy pochádzajúce z krvi od 59 pacientov, ktorí súhlasili s rakovinou prostaty, 25 s rakovinou pľúc a 16 s melanómom, poskytli spolupracovníci v Moores Cancer Center v UC San Diego Health. Využívajúc nové nástroje, ktoré vyvinuli na minimalizáciu kontaminácie, vedci vyvinuli odpočet mikrobiálnych podpisov pre každú vzorku pacienta s rakovinou a porovnali ich navzájom a so vzorkami plazmy zo 69 zdravých, HIV negatívni dobrovoľníci, poskytuje Stredisko pre výskum neurobhaviorálneho výskumu HIV na Lekárskej fakulte UC San Diego.

Tímové modely strojového učenia dokázali rozlíšiť väčšinu ľudí s rakovinou od tých, ktorí ju nemali. Napríklad, modely mohli správne identifikovať osobu s rakovinou pľúc s 86 -percentnou citlivosťou a osobu bez pľúcneho ochorenia so 100 -percentnou špecifickosťou. Často dokázali povedať, ktorí účastníci majú ktorý z troch typov rakoviny. Napríklad, modely dokázali s 81 -percentnou citlivosťou správne rozlíšiť osobu s rakovinou prostaty a osobu s rakovinou pľúc.

"Schopnosť, v jednej trubici krvi, mať komplexný profil DNA nádoru (povaha), ako aj DNA pacientovej mikrobioty (vychovávať), tak povediac, je dôležitým krokom vpred v lepšom porozumení interakcií hostiteľského prostredia s rakovinou, “povedal spoluautor Sandip Pravin Patel, MD, lekársky onkológ a spoluvedúci experimentálnej terapeutiky v Moores Cancer Center pri UC San Diego Health.

„S týmto prístupom, existuje potenciál monitorovať tieto zmeny v priebehu času, nielen ako diagnostika, ale na dlhodobé terapeutické monitorovanie. To by mohlo mať závažné dôsledky na starostlivosť o pacientov s rakovinou, a pri včasnom odhalení rakoviny, ak tieto výsledky budú pokračovať v ďalších testoch. “

Porovnanie so súčasnou diagnostikou rakoviny

Podľa Patela diagnostika väčšiny rakovín v súčasnosti vyžaduje chirurgickú biopsiu alebo odobratie vzorky z podozrivého miesta rakoviny a analýzu vzorky odborníkmi, ktorí hľadajú molekulárne markery súvisiace s určitými druhmi rakoviny. Tento prístup môže byť invazívny, časovo a finančne náročné.

Niekoľko spoločností v súčasnosti vyvíja „kvapalné biopsie“-; metódy na rýchlu diagnostiku špecifických rakovín pomocou jednoduchého odberu krvi a technológie, ktoré im umožňujú detegovať rakovinové špecifické mutácie ľudských génov v cirkulujúcej DNA vylučovanej nádormi. Tento prístup je už možné použiť na monitorovanie progresie nádorov pri niektorých typoch už diagnostikovaných rakovín, ale ešte nie je schválený Americkým úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na diagnostické použitie.

„Aj keď v oblasti kvapalnej biopsie a včasnej detekcie rakoviny došlo k úžasnému pokroku, súčasné tekuté biopsie zatiaľ nedokážu spoľahlivo rozlíšiť normálnu genetickú variáciu od skutočnej včasnej rakoviny, a nedokážu zachytiť rakovinu, kde nie sú známe alebo nie sú zistiteľné zmeny ľudského genómu “povedal Patel, ktorý tiež slúži ako zástupca riaditeľa Centra presnej imunoterapie v San Diegu.

Preto často existuje riziko, že súčasné kvapalné biopsie prinesú falošne negatívne výsledky pri nastavovaní nízkeho zaťaženia chorobami. „Je ťažké nájsť jednu veľmi vzácnu ľudskú génovú mutáciu v zriedkavej bunke, ktorá sa vylučuje z nádoru, „Povedal Patel.“ Je ľahké ich prehliadnuť a možno vám povie, že nemáte rakovinu. keď to naozaj urobíš. "

Podľa vedcov jedna výhoda detekcie rakoviny založenej na mikrobiálnej DNA, v porovnaní s cirkulujúcou DNA ľudského nádoru, je jeho rozmanitosť medzi rôznymi miestami tela. Ľudská DNA, na rozdiel od toho je v podstate rovnaký v celom tele. Nespoliehajúc sa na vzácne zmeny ľudskej DNA, štúdia naznačuje, že odčítanie mikrobiálnej DNA na báze krvi môže byť schopné presne detegovať prítomnosť a typ rakoviny v skorších štádiách ako súčasné testy tekutej biopsie, ako aj pre rakoviny, ktorým chýbajú genetické mutácie detegovateľné týmito platformami.

Obmedzenia a upozornenia

Vedci rýchlo poukazujú na to, že stále existuje možnosť, že by odčítania mikrobiálnej DNA na báze krvi mohli vynechať príznaky rakoviny a vrátiť falošne negatívny výsledok. Očakávajú však, že ich nový prístup bude presnejší, pretože zdokonalia svoje modely strojového učenia o viac údajov.

A hoci falošné negatívy môžu byť pri prístupe mikrobiálnej DNA menej časté, falošne pozitívne -; počuť, že máš rakovinu, keď nie -; sú stále rizikom.

Patel povedal, že len preto, že sa rakovina zistí včas, neznamená to, že vždy vyžaduje okamžitú liečbu. Niektoré zmeny DNA nie sú rakovinové, zmeny súvisiace so starnutím, neškodný alebo samorozhodný. Bez testu by ste o nich nikdy nevedeli. Preto viac skríningu a viac diagnóz rakoviny nemusí byť vždy dobré, Patel povedal, a mali by byť stanovené odbornými klinickými lekármi.

Tím tiež varoval, že aj keď mikrobiálna hodnota indikuje rakovinu, pacient by pravdepodobne potreboval ďalšie testy na potvrdenie diagnózy, určiť štádium nádoru a identifikovať jeho presnú polohu.

Pozerať sa dopredu

Knight povedal, že stále zostáva mnoho výziev, pretože jeho tím ďalej rozvíja tieto počiatočné pozorovania do diagnostického testu rakoviny schváleného FDA. Predovšetkým, potrebujú svoje zistenia potvrdiť v oveľa väčšej a rozmanitejšej populácii pacientov, drahý podnik. Musia definovať, ako môže „zdravý“ mikrobiálny odpočet na základe krvi vyzerať medzi mnohými, rôzni ľudia. Tiež by chceli zistiť, či mikrobiálne podpisy, ktoré môžu zistiť v ľudskej krvi, pochádzajú zo živých mikróbov, mŕtve mikróby alebo mŕtve mikróby, ktoré praskli, rozptýlenie ich obsahu -; prehľad, ktorý by im mohol pomôcť upresniť a zlepšiť ich prístup.

Aby sa pokročilo v čítaní mikrobiálnej DNA na báze krvi v ďalších krokoch k schváleniu regulačnými orgánmi, komercializácia a klinická aplikácia diagnostického testu, Knight a Poore podali patentové prihlášky a založili spoločnosť s názvom Micronoma, so spoluautorkou Sandrine Miller-Montgomeryovou, PhD., profesor praxe na Jacobs School of Engineering a výkonný riaditeľ Centra pre inováciu mikrobiómov na UC San Diego.

Najnovšia štúdia môže vyvolať dôležité posuny v oblasti biológie rakoviny, Povedal Poore.

"Napríklad, je bežnou praxou, že mikrobiológovia používajú vo svojich experimentoch mnoho kontrol kontaminácie, ale tieto sa historicky zriedka používali v štúdiách rakoviny, "povedal." Dúfame, že táto štúdia povzbudí budúcich výskumníkov rakoviny k "mikrobiálnemu vedomiu". "

Vedci tiež naznačujú, že diagnostika rakoviny môže byť iba začiatkom novoobjaveného krvného mikrobiómu spojeného s rakovinou.

„Toto nové chápanie spôsobu, akým sa mikrobiálne populácie posúvajú s rakovinou, by mohlo otvoriť úplne novú terapeutickú cestu, „Miller-Montgomery povedal.“ Teraz vieme, že sú tam mikróby, ale čo robia? A mohli by sme manipulovať alebo napodobňovať tieto mikróby na liečbu rakoviny? “

• Krvný test na mikrobiálnu DNA môže varovať pred rakovinou
• Strava ovplyvňuje priebeh ochorenia roztrúsenej sklerózy