Mikrobielt DNA i blodet kan hjælpe med at identificere, hvem der har kræft

Da Gregory Poore var nybegynder på college, hans ellers raske bedstemor var chokeret over at høre, at hun havde kræft i bugspytkirtlen i et senere stadium. Tilstanden blev diagnosticeret i slutningen af ​​december. Hun døde i januar.

"Hun havde stort set ingen advarselstegn eller symptomer, "Poore sagde." Ingen kunne sige, hvorfor hendes kræft ikke blev opdaget tidligere, eller hvorfor den var resistent over for den behandling, de forsøgte. "

Da Poore lærte gennem sine universitetsstudier, kræft har traditionelt været betragtet som en sygdom i det menneskelige genom -; mutationer i vores gener tillader celler at undgå døden, formerer sig og danner tumorer.

Men da Poore så en undersøgelse fra 2017 i Videnskab der viste, hvordan mikrober invaderede et flertal af kræft i bugspytkirtlen og var i stand til at nedbryde det vigtigste kemoterapimedicin, der blev givet til disse patienter, han var fascineret af tanken om, at bakterier og vira kunne spille en større rolle i kræft end nogen tidligere havde overvejet.

Poore er i øjeblikket MD/Ph.D. studerende ved University of California San Diego School of Medicine, hvor han udfører sit speciale i Rob Knights laboratorium, Ph.d., professor og direktør for Center for Microbiome Innovation.

Sammen med en tværfaglig gruppe af samarbejdspartnere, Poore og Knight har udviklet en ny metode til at identificere, hvem der har kræft, og ofte hvilken type, ved blot at analysere mønstre af mikrobielt DNA -; bakteriel og viral -; til stede i deres blod.

Studiet, offentliggjort den 11. marts 2020 i Natur , kan ændre måden, man ser kræft på, og diagnosticeret.

Næsten alle tidligere kræftforskningsindsatser har antaget, at tumorer er sterile miljøer, og ignorerede det komplekse samspil, humane kræftceller kan have med bakterierne, vira og andre mikrober, der lever i og på vores kroppe.

Antallet af mikrobielle gener i vores kroppe er langt større end antallet af menneskelige gener, så det burde ikke være overraskende, at de giver os vigtige spor til vores helbred. "

Rob Knight, Ph.d., professor og direktør for Center for Microbiome Innovation

Kræftassocierede mikrobielle mønstre

Forskerne kiggede først på mikrobielle data, der var tilgængelige fra The Cancer Genome Atlas, en database over National Cancer Institute, der indeholder genomiske og andre oplysninger fra tusindvis af patienttumorer. Så vidt teamet ved, det var den største indsats, der nogensinde er foretaget for at identificere mikrobielt DNA i humane sekventeringsdata.

Fra 18, 116 tumorprøver, repræsenterer 10, 481 patienter med 33 forskellige kræftformer, fremkom forskellige mikrobielle signaturer, eller mønstre, forbundet med bestemte kræftformer. Nogle var forventet, såsom forbindelsen mellem humant papillomavirus (HPV) og cervikal, kræft i hoved og nakke, og sammenhængen mellem Fusobacterium arter og mave -tarmkræft. Men teamet identificerede også tidligere ukendte mikrobielle signaturer, der stærkt diskriminerede mellem kræftformer. For eksempel, tilstedeværelsen af Faecalibacterium arter adskilte tyktarmskræft fra andre kræftformer.

Bevæbnet med mikrobiomprofilerne for tusinder af kræftprøver, forskerne uddannede og testede derefter hundredvis af maskinlæringsmodeller til at forbinde visse mikrobielle mønstre med tilstedeværelsen af ​​specifikke kræftformer. Maskinlæringsmodellerne var i stand til at identificere en patients kræftform ved kun at bruge de mikrobielle data fra hans eller hendes blod.

Forskerne fjernede derefter kræftformer af høj kvalitet (fase III og IV) fra datasættet og fandt ud af, at mange kræftformer stadig kunne skelnes på tidligere stadier, når de udelukkende baserede sig på blodafledte mikrobielle data. Resultaterne holdt stand, selv når teamet udførte den strengeste bioinformatik -dekontaminering på prøverne, som fjernede mere end 90 procent af de mikrobielle data.

Anvendelse af den mikrobielle DNA -test

For at afgøre, om disse mikrobielle mønstre kan være nyttige i den virkelige verden, Ridder, Poore og team analyserede blodafledte plasmaprøver fra 59 samtykkende patienter med prostatakræft, 25 med lungekræft og 16 med melanom, leveret af samarbejdspartnere ved Moores Cancer Center ved UC San Diego Health. Brug af nye værktøjer, de udviklede for at minimere forurening, forskerne udviklede en aflæsning af mikrobielle signaturer for hver kræftpatientprøve og sammenlignede dem med hinanden og med plasmaprøver fra 69 raske, HIV-negative frivillige, leveret af HIV Neurobehavioral Research Center ved UC San Diego School of Medicine.

Teamets maskinlæringsmodeller kunne skelne de fleste mennesker med kræft fra dem uden. For eksempel, modellerne kunne korrekt identificere en person med lungekræft med 86 procent følsomhed og en person uden lungesygdom med 100 procent specificitet. De kunne ofte fortælle, hvilke deltagere der havde hvilken af ​​de tre kræftformer. For eksempel, modellerne kunne korrekt skelne mellem en person med prostatakræft og en person med lungekræft med 81 procent følsomhed.

"Evnen, i et enkelt blodrør, at have en omfattende profil af tumorens DNA (natur) samt DNA'et i patientens mikrobiota (pleje), så at sige, er et vigtigt skridt fremad i en bedre forståelse af vært-miljø-interaktioner i kræft, "sagde medforfatter Sandip Pravin Patel, MD, en medicinsk onkolog og medleder for eksperimentel terapi ved Moores Cancer Center ved UC San Diego Health.

"Med denne tilgang, der er potentiale til at overvåge disse ændringer over tid, ikke kun som en diagnostik, men til langsigtet terapeutisk overvågning. Dette kan have store konsekvenser for plejen af ​​kræftpatienter, og ved tidlig opdagelse af kræft, hvis disse resultater fortsat holder i yderligere test. "

Sammenligning med nuværende kræftdiagnostik

Ifølge Patel, diagnose af de fleste kræftformer kræver i øjeblikket kirurgisk biopsi eller fjernelse af en prøve fra det formodede kræftsted og analyse af prøven af ​​eksperter, der leder efter molekylære markører forbundet med visse kræftformer. Denne tilgang kan være invasiv, tidskrævende og dyrt.

Flere virksomheder udvikler nu "flydende biopsier"-; metoder til hurtigt at diagnosticere specifikke kræftformer ved hjælp af en simpel blodtrækning og teknologier, der gør det muligt for dem at opdage kræftspecifikke humane genmutationer i cirkulerende DNA, der udgives af tumorer. Denne tilgang kan allerede bruges til at overvåge progression af tumorer for nogle typer af allerede diagnosticerede kræftformer, men er endnu ikke godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA) til diagnostisk brug.

"Selvom der har været fantastiske fremskridt inden for flydende biopsi og tidlig opdagelse af kræft, nuværende flydende biopsier er endnu ikke i stand til pålideligt at skelne normal genetisk variation fra ægte tidlig kræft, og de kan ikke opfange kræftformer, hvor menneskelige genomiske ændringer ikke er kendt eller ikke kan påvises, sagde Patel, der også fungerer som vicedirektør for San Diego Center for præcision immunterapi.

Derfor er der ofte en risiko for, at nuværende flydende biopsier vil returnere falsk-negative resultater i en lav sygdomsbyrde. "Det er svært at finde en meget sjælden menneskelig genmutation i en sjælden celle, der fældes fra en tumor, "Patel sagde." De er lette at overse, og du får måske at vide, at du ikke har kræft, når du virkelig gør det. "

Ifølge forskerne, en fordel ved kræftdetektion baseret på mikrobielt DNA, sammenlignet med cirkulerende humant tumor -DNA, er dens mangfoldighed mellem forskellige kropssteder. Menneskeligt DNA, i modsætning, er stort set den samme i hele kroppen. Ved ikke at stole på sjældne menneskelige DNA -ændringer, undersøgelsen tyder på, at blodbaserede mikrobielle DNA-aflæsninger kan være i stand til nøjagtigt at påvise tilstedeværelse og type kræft på tidligere stadier end nuværende flydende biopsitest, såvel som for kræftformer, der mangler genetiske mutationer, der kan påvises af disse platforme.

Begrænsninger og forsigtighedsregler

Forskerne er hurtige til at påpege, at der stadig er mulighed for, at blodbaserede mikrobielle DNA-aflæsninger kan gå glip af tegn på kræft og returnere et falsk-negativt resultat. Men de forventer, at deres nye tilgang vil blive mere præcis, når de forfiner deres maskinindlæringsmodeller med flere data.

Og selvom falske negativer kan være mindre almindelige med den mikrobielle DNA -tilgang, falske positive -; høre du har kræft, når du ikke gør det; er stadig en risiko.

Patel sagde, at bare fordi en kræft opdages tidligt, det betyder ikke, at det altid kræver øjeblikkelig behandling. Nogle DNA-ændringer er ikke-kræftfremkaldende, ændringer relateret til aldring, harmløs eller selvopløsende. Du ville aldrig vide om dem uden testen. Derfor er mere screening og flere kræftdiagnoser måske ikke altid en god ting, Patel sagde, og bør bestemmes af ekspertklinikker.

Teamet advarede også om, at selvom en mikrobiel aflæsning indikerer kræft, patienten sandsynligvis vil kræve yderligere tests for at bekræfte diagnosen, bestemme stadiet af tumoren og identificere dens nøjagtige placering.

Ser frem til

Knight sagde, at mange udfordringer stadig venter, da hans team videreudvikler disse indledende observationer til en FDA-godkendt diagnostisk test for kræft. Mest af alt, de skal validere deres fund i en meget større og mere forskelligartet patientpopulation, en dyr virksomhed. De skal definere, hvordan en "sund" blodbaseret mikrobiel aflæsning kan se ud blandt mange, forskellige mennesker. De vil også gerne afgøre, om de mikrobielle signaturer, de kan registrere i humant blod, stammer fra levende mikrober, døde mikrober eller døde mikrober, der er sprængt op, spredning af deres indhold -; en indsigt, der kan hjælpe dem med at forfine og forbedre deres tilgang.

For at fremme blodbaserede mikrobielle DNA-aflæsninger gennem de næste trin mod lovgivningsmæssig godkendelse, kommercialisering og klinisk anvendelse af en diagnostisk test Knight og Poore har indgivet patentansøgninger, og de grundlagde et spinout -firma kaldet Micronoma, med medforfatter Sandrine Miller-Montgomery, Ph.d., professor i praksis ved Jacobs School of Engineering og administrerende direktør for Center for Microbiome Innovation ved UC San Diego.

Den seneste undersøgelse kan forårsage vigtige ændringer inden for kræftbiologi, Sagde Poore.

"For eksempel, det er almindelig praksis for mikrobiologer at bruge mange kontamineringskontroller i deres eksperimenter, men disse har historisk set været sjældent brugt i kræftstudier, "Vi håber, at denne undersøgelse vil tilskynde fremtidige kræftforskere til at være 'mikrobielt bevidste'."

Forskerne foreslår også, at kræftdiagnostik kun er begyndelsen for det nyopdagede kræftassocierede blodmikrobiom.

"Denne nye forståelse af den måde, hvorpå mikrobielle befolkninger skifter med kræft, kunne åbne en helt ny terapeutisk vej, "Sagde Miller-Montgomery." Vi ved nu, at mikroberne er der, men hvad laver de? Og kunne vi manipulere eller efterligne disse mikrober til behandling af kræft? "

• Blodprøve for mikrobielt DNA kan advare om kræft
• Kost påvirker multipel sklerose sygdomsforløb