Mikrobielle DNA im Blut könnte helfen, Krebspatienten zu identifizieren

Als Gregory Poore ein Neuling im College war, Seine ansonsten gesunde Großmutter war schockiert, als sie erfuhr, dass sie Bauchspeicheldrüsenkrebs im Spätstadium hatte. Der Zustand wurde Ende Dezember diagnostiziert. Sie starb im Januar.

"Sie hatte praktisch keine Warnzeichen oder Symptome, ", sagte Poore. "Niemand konnte sagen, warum ihr Krebs nicht früher entdeckt wurde oder warum er gegen die Behandlung, die sie versuchten, resistent war."

Als Poore durch sein College-Studium lernte, Krebs wird traditionell als eine Krankheit des menschlichen Genoms angesehen -; Mutationen in unseren Genen ermöglichen es den Zellen, den Tod zu vermeiden, sich vermehren und Tumore bilden.

Aber als Poore eine Studie aus dem Jahr 2017 in sah Wissenschaft das zeigte, wie Mikroben in die Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkrebse eingedrungen sind und das wichtigste Chemotherapeutikum, das diesen Patienten verabreicht wird, abbauen konnten, Er war fasziniert von der Idee, dass Bakterien und Viren eine größere Rolle bei Krebs spielen könnten, als irgendjemand zuvor gedacht hatte.

Poore ist derzeit ein MD/Ph.D. Student an der San Diego School of Medicine der University of California, wo er seine Abschlussarbeit im Labor von Rob Knight durchführt, Ph.D., Professor und Direktor des Zentrums für Mikrobiom-Innovation.

Zusammen mit einer interdisziplinären Gruppe von Mitarbeitern, Poore und Knight haben eine neuartige Methode entwickelt, um herauszufinden, wer an Krebs erkrankt ist. und oft welche Art, durch einfaches Analysieren von Mustern mikrobieller DNA -; bakteriell und viral -; in ihrem Blut vorhanden.

Die Studium, veröffentlicht am 11. März 2020 in Natur , kann die Sichtweise auf Krebs verändern, und diagnostiziert.

Fast alle bisherigen Bemühungen in der Krebsforschung gingen davon aus, dass Tumore sterile Umgebungen sind, und ignorierte das komplexe Zusammenspiel menschlicher Krebszellen mit den Bakterien, Viren und andere Mikroben, die in und auf unserem Körper leben.

Die Zahl der mikrobiellen Gene in unserem Körper übersteigt die Zahl der menschlichen Gene bei weitem. Daher sollte es nicht überraschen, dass sie uns wichtige Hinweise auf unsere Gesundheit geben."

Rob Ritter, Ph.D., Professor und Direktor des Center for Microbiome Innovation

Krebsassoziierte mikrobielle Muster

Die Forscher untersuchten zunächst mikrobielle Daten aus dem Krebsgenom-Atlas. eine Datenbank des National Cancer Institute, die genomische und andere Informationen von Tausenden von Patiententumoren enthält. Nach Kenntnis des Teams Es war die größte Anstrengung, die jemals unternommen wurde, um mikrobielle DNA in menschlichen Sequenzierungsdaten zu identifizieren.

Ab 18, 116 Tumorproben, repräsentiert 10, 481 Patienten mit 33 verschiedenen Krebsarten, entstanden deutliche mikrobielle Signaturen, oder Muster, mit bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht. Einige wurden erwartet, wie die Assoziation zwischen humanen Papillomaviren (HPV) und zervikalen, Kopf- und Halskrebs, und die Assoziation zwischen Fusobakterium Arten und Magen-Darm-Krebs. Aber das Team identifizierte auch bisher unbekannte mikrobielle Signaturen, die stark zwischen Krebsarten unterschieden. Zum Beispiel, das Vorhandensein von Fäkalibakterium Arten unterschieden Dickdarmkrebs von anderen Krebsarten.

Ausgestattet mit den Mikrobiomprofilen von Tausenden von Krebsproben, Die Forscher trainierten und testeten dann Hunderte von Modellen für maschinelles Lernen, um bestimmte mikrobielle Muster mit dem Vorhandensein bestimmter Krebsarten in Verbindung zu bringen. Die Modelle des maschinellen Lernens waren in der Lage, die Krebsart eines Patienten nur anhand der mikrobiellen Daten aus seinem Blut zu identifizieren.

Die Forscher entfernten dann hochgradige Krebsarten (Stadium III und IV) aus dem Datensatz und stellten fest, dass viele Krebsarten in früheren Stadien noch unterscheidbar waren, wenn sie sich ausschließlich auf mikrobielle Daten aus dem Blut stützten. Die Ergebnisse hielten auch dann, als das Team die Proben mit den strengsten bioinformatischen Dekontaminationen durchführte. die mehr als 90 Prozent der mikrobiellen Daten entfernte.

Anwendung des mikrobiellen DNA-Tests

Um festzustellen, ob diese mikrobiellen Muster in der realen Welt nützlich sein könnten, Ritter, Poore und sein Team analysierten Blutplasmaproben von 59 einwilligenden Patienten mit Prostatakrebs. 25 mit Lungenkrebs und 16 mit Melanom, bereitgestellt von Mitarbeitern des Moores Cancer Center der UC San Diego Health. Durch den Einsatz neuer Werkzeuge, die sie entwickelt haben, um Kontaminationen zu minimieren, entwickelten die Forscher für jede Krebspatientenprobe eine Auslesung mikrobieller Signaturen und verglichen sie miteinander und mit Plasmaproben von 69 gesunden, HIV-negative Freiwillige, bereitgestellt vom HIV Neurobehavioral Research Center an der UC San Diego School of Medicine.

Die maschinellen Lernmodelle des Teams konnten die meisten Menschen mit Krebs von denen ohne Krebs unterscheiden. Zum Beispiel, Die Modelle konnten eine Person mit Lungenkrebs mit 86 Prozent Sensitivität und eine Person ohne Lungenerkrankung mit 100 Prozent Spezifität korrekt identifizieren. Sie konnten oft erkennen, welche Teilnehmer welche der drei Krebsarten hatten. Zum Beispiel, die Modelle konnten mit einer Sensitivität von 81 Prozent korrekt zwischen einer Person mit Prostatakrebs und einer Person mit Lungenkrebs unterscheiden.

"Die Fähigkeit, in einem einzigen Röhrchen Blut, ein umfassendes Profil der Tumor-DNA (Natur) sowie der DNA der Mikrobiota des Patienten (Nurture) zu haben, sozusagen, ist ein wichtiger Schritt zum besseren Verständnis der Wirt-Umwelt-Interaktionen bei Krebs, “ sagte Co-Autor Sandip Pravin Patel, MD, ein medizinischer Onkologe und Co-Leiter für experimentelle Therapeutika am Moores Cancer Center der UC San Diego Health.

„Mit diesem Ansatz Es besteht die Möglichkeit, diese Veränderungen im Laufe der Zeit zu überwachen, nicht nur als Diagnose, sondern zur langfristigen therapeutischen Überwachung. Dies könnte erhebliche Auswirkungen auf die Versorgung von Krebspatienten haben. und bei der Krebsfrüherkennung, wenn diese Ergebnisse bei weiteren Tests weiterhin Bestand haben."

Vergleich mit aktueller Krebsdiagnostik

Laut Patel, Die Diagnose der meisten Krebsarten erfordert derzeit eine chirurgische Biopsie oder die Entnahme einer Probe von der mutmaßlichen Krebsstelle und die Analyse der Probe durch Experten, die nach molekularen Markern suchen, die mit bestimmten Krebsarten in Verbindung stehen. Dieser Ansatz kann invasiv sein, zeitaufwendig und teuer.

Mehrere Firmen entwickeln jetzt "flüssige Biopsien"-; Methoden zur schnellen Diagnose spezifischer Krebsarten mit einer einfachen Blutentnahme und Technologien, die es ihnen ermöglichen, krebsspezifische Mutationen im menschlichen Gen in zirkulierender DNA zu erkennen, die von Tumoren freigesetzt wird. Dieser Ansatz kann bereits verwendet werden, um das Fortschreiten von Tumoren bei einigen Arten von bereits diagnostizierten Krebsarten zu überwachen. ist jedoch noch nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für diagnostische Zwecke zugelassen.

"Während im Bereich der Flüssigbiopsie und der Krebsfrüherkennung erstaunliche Fortschritte erzielt wurden, aktuelle Flüssigbiopsien sind noch nicht in der Lage, eine normale genetische Variation zuverlässig von echtem Krebs im Frühstadium zu unterscheiden, und sie können keine Krebsarten erkennen, bei denen menschliche Genomveränderungen nicht bekannt oder nicht nachweisbar sind, " sagte Patel, der auch als stellvertretender Direktor des San Diego Center for Precision Immunotherapy dient.

Daher besteht häufig das Risiko, dass aktuelle Flüssigbiopsien bei geringer Krankheitslast falsch-negative Ergebnisse liefern. "Es ist schwer, eine sehr seltene menschliche Genmutation in einer seltenen Zelle zu finden, die aus einem Tumor stammt, " sagte Patel. "Sie sind leicht zu übersehen und man könnte dir sagen, dass du keinen Krebs hast, wenn du es wirklich tust."

Laut den Forschern, ein Vorteil der Krebserkennung auf Basis mikrobieller DNA, im Vergleich zu zirkulierender menschlicher Tumor-DNA, ist seine Vielfalt zwischen verschiedenen Körperstellen. Menschliche DNA, im Gegensatz, ist im ganzen Körper im Wesentlichen gleich. Indem man sich nicht auf seltene menschliche DNA-Veränderungen verlässt, die Studie legt nahe, dass mikrobielle DNA-Messungen auf Blutbasis in der Lage sein könnten, das Vorhandensein und die Art von Krebs in früheren Stadien als aktuelle Flüssigbiopsie-Tests genau zu erkennen. sowie für Krebsarten, denen genetische Mutationen fehlen, die von diesen Plattformen nachweisbar sind.

Einschränkungen und Vorsichtsmaßnahmen

Die Forscher weisen schnell darauf hin, dass es immer noch die Möglichkeit gibt, dass mikrobielle DNA-Messungen auf Blutbasis Anzeichen von Krebs übersehen und ein falsch-negatives Ergebnis liefern. Sie erwarten jedoch, dass ihr neuer Ansatz genauer wird, wenn sie ihre Modelle für maschinelles Lernen mit mehr Daten verfeinern.

Und während falsch negative Ergebnisse beim mikrobiellen DNA-Ansatz weniger häufig vorkommen, Fehlalarm -; hören, dass Sie Krebs haben, wenn Sie es nicht haben -; sind immer noch ein Risiko.

Patel sagte, nur weil ein Krebs früh erkannt wird, es bedeutet nicht, dass es immer eine sofortige Behandlung erfordert. Einige DNA-Veränderungen sind nicht krebserregend, Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern, harmlos oder selbstauflösend. Ohne den Test würden Sie nie davon erfahren. Deshalb sind mehr Vorsorgeuntersuchungen und mehr Krebsdiagnosen nicht immer gut, Patel sagte, und sollte von erfahrenen Klinikern bestimmt werden.

Das Team warnte auch davor, dass selbst wenn eine mikrobielle Anzeige auf Krebs hinweist, der Patient würde wahrscheinlich zusätzliche Tests benötigen, um die Diagnose zu bestätigen, Bestimmen Sie das Stadium des Tumors und identifizieren Sie seine genaue Lage.

Vorausschauen

Knight sagte, dass noch viele Herausforderungen bevorstehen, während sein Team diese ersten Beobachtungen zu einem von der FDA zugelassenen Diagnosetest für Krebs entwickelt. Am meisten, Sie müssen ihre Ergebnisse in einer viel größeren und vielfältigeren Patientenpopulation validieren, ein teures Unterfangen. Sie müssen definieren, wie eine "gesunde" mikrobielle Messung auf Blutbasis unter vielen aussehen könnte. vielfältige Menschen. Sie möchten auch feststellen, ob die mikrobiellen Signaturen, die sie im menschlichen Blut nachweisen können, von lebenden Mikroben stammen. tote Mikroben oder aufgeplatzte tote Mikroben, Verteilen ihres Inhalts -; eine Einsicht, die ihnen helfen könnte, ihren Ansatz zu verfeinern und zu verbessern.

Um mikrobielle DNA-Auslesungen auf Blutbasis in den nächsten Schritten zur behördlichen Zulassung voranzutreiben, Kommerzialisierung und klinische Anwendung eines diagnostischen Tests, Knight und Poore haben Patentanmeldungen eingereicht und eine Spinout-Firma namens Micronoma gegründet. mit Co-Autorin Sandrine Miller-Montgomery, Doktortitel, Professor für Praxis an der Jacobs School of Engineering und Executive Director des Center for Microbiome Innovation an der UC San Diego.

Die neueste Studie könnte wichtige Veränderungen auf dem Gebiet der Krebsbiologie bewirken, Poor sagte.

"Zum Beispiel, Es ist gängige Praxis, dass Mikrobiologen in ihren Experimenten viele Kontaminationskontrollen verwenden. diese wurden jedoch in der Vergangenheit selten in Krebsstudien verwendet, " sagte er. "Wir hoffen, dass diese Studie zukünftige Krebsforscher ermutigen wird, 'mikrobiell' bewusst zu sein."

Die Forscher vermuten auch, dass die Krebsdiagnostik möglicherweise nur der Anfang für das neu entdeckte krebsassoziierte Blutmikrobiom ist.

„Dieses neue Verständnis der Art und Weise, wie sich mikrobielle Populationen mit Krebs verändern, könnte einen völlig neuen therapeutischen Weg eröffnen. " sagte Miller-Montgomery. "Wir wissen jetzt, dass die Mikroben da sind, aber was machen sie? Und könnten wir diese Mikroben manipulieren oder nachahmen, um Krebs zu behandeln?"

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