Il DNA microbico nel sangue potrebbe aiutare a identificare chi ha il cancro

Quando Gregory Poore era una matricola al college, sua nonna, altrimenti sana, è rimasta scioccata nell'apprendere di avere un cancro al pancreas in fase avanzata. La condizione è stata diagnosticata alla fine di dicembre. È morta a gennaio.

"Non aveva praticamente segni o sintomi premonitori, Poore ha detto. "Nessuno potrebbe dire perché il suo cancro non è stato rilevato prima o perché era resistente al trattamento che hanno provato".

Come Poore ha imparato attraverso i suoi studi universitari, il cancro è stato tradizionalmente considerato una malattia del genoma umano -; mutazioni nei nostri geni consentono alle cellule di evitare la morte, proliferano e formano tumori.

Ma quando Poore ha visto uno studio del 2017 in Scienza che ha mostrato come i microbi hanno invaso la maggior parte dei tumori pancreatici e sono stati in grado di abbattere il principale farmaco chemioterapico somministrato a questi pazienti, era incuriosito dall'idea che batteri e virus potessero svolgere un ruolo più importante nel cancro di quanto chiunque avesse considerato in precedenza.

Poore è attualmente un MD/Ph.D. studente presso la University of California San Diego School of Medicine, dove sta svolgendo la sua tesi di laurea nel laboratorio di Rob Knight, dottorato di ricerca, professore e direttore del Center for Microbiome Innovation.

Insieme a un gruppo interdisciplinare di collaboratori, Poore e Knight hanno sviluppato un nuovo metodo per identificare chi ha il cancro, e spesso di che tipo, semplicemente analizzando i modelli di DNA microbico -; batterico e virale -; presente nel loro sangue.

Lo studio, pubblicato l'11 marzo 2020 in Natura , può cambiare il modo in cui viene visto il cancro, e diagnosticato.

Quasi tutti i precedenti sforzi di ricerca sul cancro hanno ipotizzato che i tumori siano ambienti sterili, e ignorato la complessa interazione che le cellule cancerose umane possono avere con i batteri, virus e altri microbi che vivono all'interno e sui nostri corpi.

Il numero di geni microbici nei nostri corpi supera di gran lunga il numero di geni umani, quindi non dovrebbe sorprendere che ci diano importanti indizi sulla nostra salute".

Rob Cavaliere, dottorato di ricerca, professore e direttore del Center for Microbiome Innovation

Modelli microbici associati al cancro

I ricercatori hanno prima esaminato i dati microbici disponibili da The Cancer Genome Atlas, un database del National Cancer Institute contenente informazioni genomiche e di altro tipo da migliaia di tumori dei pazienti. A conoscenza della squadra, è stato il più grande sforzo mai intrapreso per identificare il DNA microbico nei dati di sequenziamento umano.

da 18, 116 campioni di tumore, che rappresenta 10, 481 pazienti con 33 diversi tipi di cancro, sono emerse distinte firme microbiche, o modelli, associati a specifici tipi di cancro. Alcuni erano attesi, come l'associazione tra papillomavirus umano (HPV) e cervicale, tumori della testa e del collo, e l'associazione tra Fusobatterio specie e tumori gastrointestinali. Ma il team ha anche identificato firme microbiche precedentemente sconosciute che discriminavano fortemente tra i tipi di cancro. Per esempio, la presenza di Faecalibacterium specie distingue il cancro del colon da altri tumori.

Armati dei profili del microbioma di migliaia di campioni di cancro, i ricercatori hanno quindi addestrato e testato centinaia di modelli di apprendimento automatico per associare determinati modelli microbici alla presenza di tumori specifici. I modelli di apprendimento automatico sono stati in grado di identificare il tipo di cancro di un paziente utilizzando solo i dati microbici del suo sangue.

I ricercatori hanno quindi rimosso i tumori di alto grado (stadio III e IV) dal set di dati e hanno scoperto che molti tipi di cancro erano ancora distinguibili nelle fasi precedenti quando si basavano esclusivamente su dati microbici derivati ​​dal sangue. I risultati hanno retto anche quando il team ha eseguito la decontaminazione bioinformatica più rigorosa sui campioni, che ha rimosso più del 90% dei dati microbici.

Applicazione del test del DNA microbico

Per determinare se questi modelli microbici potrebbero essere utili nel mondo reale, Cavaliere, Poore e il team hanno analizzato campioni di plasma derivato dal sangue da 59 pazienti consenzienti con cancro alla prostata, 25 con cancro ai polmoni e 16 con melanoma, fornito dai collaboratori del Moores Cancer Center della UC San Diego Health. Utilizzando nuovi strumenti sviluppati per ridurre al minimo la contaminazione, i ricercatori hanno sviluppato una lettura delle firme microbiche per ogni campione di paziente oncologico e li hanno confrontati tra loro e con campioni di plasma di 69 soggetti sani, volontari HIV-negativi, fornito dall'HIV Neurobehavioral Research Center presso la UC San Diego School of Medicine.

I modelli di apprendimento automatico del team sono stati in grado di distinguere la maggior parte delle persone con cancro da quelle senza. Per esempio, i modelli potrebbero identificare correttamente una persona con cancro ai polmoni con una sensibilità dell'86 percento e una persona senza malattie polmonari con una specificità del 100 percento. Spesso potevano dire quali partecipanti avevano quale dei tre tipi di cancro. Per esempio, i modelli potrebbero distinguere correttamente tra una persona con cancro alla prostata e una persona con cancro ai polmoni con una sensibilità dell'81%.

"La capacità, in un unico tubo di sangue, avere un profilo completo del DNA del tumore (natura) e del DNA del microbiota del paziente (cultura), per così dire, è un importante passo avanti nella migliore comprensione delle interazioni ospite-ambiente nel cancro, " ha detto il co-autore Sandip Pravin Patel, dottore, un oncologo medico e co-leader di terapie sperimentali presso il Moores Cancer Center presso la UC San Diego Health.

"Con questo approccio, esiste la possibilità di monitorare questi cambiamenti nel tempo, non solo come diagnostica, ma per il monitoraggio terapeutico a lungo termine. Ciò potrebbe avere importanti implicazioni per la cura dei malati di cancro, e nella diagnosi precoce del cancro, se questi risultati continuano a reggere in ulteriori test."

Confronto con l'attuale diagnostica del cancro

Secondo Patel, la diagnosi della maggior parte dei tumori attualmente richiede la biopsia chirurgica o la rimozione di un campione dal sito sospetto del cancro e l'analisi del campione da parte di esperti che cercano marcatori molecolari associati a determinati tumori. Questo approccio può essere invasivo, lungo e costoso.

Diverse aziende stanno ora sviluppando "biopsie liquide"-; metodi per diagnosticare rapidamente tumori specifici utilizzando un semplice prelievo di sangue e tecnologie che consentono loro di rilevare mutazioni genetiche umane specifiche per il cancro nel DNA circolante versato dai tumori. Questo approccio può già essere utilizzato per monitorare la progressione dei tumori per alcuni tipi di tumori già diagnosticati, ma non è ancora approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per uso diagnostico.

"Mentre ci sono stati incredibili progressi nel campo della biopsia liquida e della diagnosi precoce del cancro, le attuali biopsie liquide non sono ancora in grado di distinguere in modo affidabile la normale variazione genetica dal vero cancro precoce, e non possono rilevare tumori dove le alterazioni genomiche umane non sono note o non sono rilevabili, "disse Patel, che è anche vicedirettore del San Diego Center for Precision Immunotherapy.

Ecco perché c'è spesso il rischio che le attuali biopsie liquide restituiscano risultati falsi negativi nel contesto di un basso carico di malattia. "È difficile trovare una mutazione genetica umana molto rara in un raro capannone cellulare da un tumore, " Ha detto Patel. "Sono facili da trascurare e ti potrebbe essere detto che non hai il cancro, quando lo fai davvero."

Secondo i ricercatori, un vantaggio del rilevamento del cancro basato sul DNA microbico, rispetto al DNA tumorale umano circolante, è la sua diversità tra i diversi siti del corpo. DNA umano, in contrasto, è essenzialmente lo stesso in tutto il corpo. Non facendo affidamento su rari cambiamenti del DNA umano, lo studio suggerisce che le letture del DNA microbico a base di sangue possono essere in grado di rilevare con precisione la presenza e il tipo di cancro nelle fasi precedenti rispetto agli attuali test di biopsia liquida, così come per i tumori privi di mutazioni genetiche rilevabili da tali piattaforme.

Limitazioni e precauzioni

I ricercatori sono pronti a sottolineare che esiste ancora la possibilità che le letture del DNA microbico basate sul sangue possano perdere i segni del cancro e restituire un risultato falso negativo. Ma si aspettano che il loro nuovo approccio diventerà più accurato man mano che perfezionano i loro modelli di apprendimento automatico con più dati.

E mentre i falsi negativi possono essere meno comuni con l'approccio del DNA microbico, falsi positivi -; sentire che hai il cancro quando non ce l'hai -; sono ancora un rischio.

Patel ha detto che solo perché un cancro viene diagnosticato precocemente, non significa che richieda sempre un trattamento immediato. Alcuni cambiamenti del DNA non sono cancerogeni, cambiamenti legati all'invecchiamento, innocuo o autodeterminato. Non li sapresti mai senza il test. Ecco perché più screening e più diagnosi di cancro potrebbero non essere sempre una buona cosa, Patel ha detto, e dovrebbe essere determinato da medici esperti.

Il team ha anche avvertito che anche se una lettura microbica indica un cancro, il paziente probabilmente richiederebbe ulteriori test per confermare la diagnosi, determinare lo stadio del tumore e identificare la sua posizione esatta.

Guardando avanti

Knight ha affermato che molte sfide restano ancora da affrontare mentre il suo team sviluppa ulteriormente queste osservazioni iniziali in un test diagnostico approvato dalla FDA per il cancro. Soprattutto, hanno bisogno di convalidare i loro risultati in una popolazione di pazienti molto più ampia e diversificata, un'impresa costosa. Devono definire come potrebbe apparire una lettura microbica basata sul sangue "sana" tra molte, persone diverse. Vorrebbero anche determinare se le firme microbiche che possono rilevare nel sangue umano provengono da microbi vivi, microbi morti o microbi morti che si sono aperti, disperdendo il loro contenuto -; un'intuizione che potrebbe aiutarli a perfezionare e migliorare il loro approccio.

Per far avanzare le letture del DNA microbico a base di sangue attraverso i prossimi passi verso l'approvazione normativa, commercializzazione e applicazione clinica di un test diagnostico, Knight e Poore hanno depositato domande di brevetto e hanno fondato una società spin-out chiamata Micronoma, con la co-autrice Sandrine Miller-Montgomery, dottorato di ricerca, professore di pratica presso la Jacobs School of Engineering e direttore esecutivo del Center for Microbiome Innovation presso l'UC San Diego.

L'ultimo studio potrebbe richiedere importanti cambiamenti nel campo della biologia del cancro, disse Poor.

"Per esempio, è pratica comune per i microbiologi utilizzare molti controlli di contaminazione nei loro esperimenti, ma questi sono stati storicamente usati raramente negli studi sul cancro, " ha detto. "Speriamo che questo studio incoraggerà i futuri ricercatori sul cancro a essere 'microbicamente consapevoli'".

I ricercatori suggeriscono anche che la diagnostica del cancro potrebbe essere solo l'inizio per il microbioma sanguigno associato al cancro appena scoperto.

"Questa nuova comprensione del modo in cui le popolazioni microbiche cambiano con il cancro potrebbe aprire una strada terapeutica completamente nuova, " ha detto Miller-Montgomery. "Ora sappiamo che i microbi sono lì, ma cosa stanno facendo? E potremmo manipolare o imitare questi microbi per curare il cancro?"

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