"Prácticamente no tenía signos o síntomas de advertencia, ", Dijo Poore." Nadie podría decir por qué su cáncer no se detectó antes o por qué era resistente al tratamiento que intentaron ".
Como Poore llegó a aprender a través de sus estudios universitarios, el cáncer se ha considerado tradicionalmente una enfermedad del genoma humano; las mutaciones en nuestros genes permiten que las células eviten la muerte, proliferan y forman tumores.
Pero cuando Poore vio un estudio de 2017 en Ciencias que mostró cómo los microbios invadieron la mayoría de los cánceres de páncreas y pudieron descomponer el principal fármaco de quimioterapia administrado a estos pacientes, Le intrigaba la idea de que las bacterias y los virus pudieran desempeñar un papel más importante en el cáncer de lo que nadie había considerado anteriormente.
Poore es actualmente un MD / Ph.D. estudiante de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, donde realiza su trabajo de tesis de posgrado en el laboratorio de Rob Knight, Doctor., profesor y director del Centro de Innovación del Microbioma.
Junto a un grupo interdisciplinario de colaboradores, Poore y Knight han desarrollado un método novedoso para identificar quién tiene cáncer, y a menudo de qué tipo, simplemente analizando patrones de ADN microbiano; bacteriano y viral -; presente en su sangre.
El estudio, publicado el 11 de marzo de 2020 en Naturaleza , puede cambiar la forma en que se ve el cáncer, y diagnosticado.
Casi todos los esfuerzos previos de investigación sobre el cáncer han asumido que los tumores son entornos estériles, e ignoró la compleja interacción que las células cancerosas humanas pueden tener con las bacterias, virus y otros microbios que viven dentro y fuera de nuestro cuerpo.
La cantidad de genes microbianos en nuestro cuerpo supera con creces la cantidad de genes humanos, por lo que no debería sorprendernos que nos brinden pistas importantes sobre nuestra salud ".
Rob Knight, Doctor., profesor y director del Centro de Innovación del Microbioma
Los investigadores analizaron primero los datos microbianos disponibles en The Cancer Genome Atlas, una base de datos del Instituto Nacional del Cáncer que contiene información genómica y de otro tipo de miles de pacientes con tumores. Según el conocimiento del equipo, fue el mayor esfuerzo jamás realizado para identificar ADN microbiano en datos de secuenciación humana.
A partir de 18, 116 muestras de tumores, representando 10, 481 pacientes con 33 tipos diferentes de cáncer, surgieron firmas microbianas distintas, o patrones, asociado con tipos específicos de cáncer. Algunos se esperaban como la asociación entre el virus del papiloma humano (VPH) y el cuello uterino, cánceres de cabeza y cuello, y la asociación entre Fusobacterium especies y cánceres gastrointestinales. Pero el equipo también identificó firmas microbianas previamente desconocidas que discriminaban fuertemente entre los tipos de cáncer. Por ejemplo, la presencia de Faecalibacterium especies distinguieron el cáncer de colon de otros cánceres.
Armado con los perfiles de microbioma de miles de muestras de cáncer, Luego, los investigadores entrenaron y probaron cientos de modelos de aprendizaje automático para asociar ciertos patrones microbianos con la presencia de cánceres específicos. Los modelos de aprendizaje automático pudieron identificar el tipo de cáncer de un paciente utilizando solo los datos microbianos de su sangre.
Luego, los investigadores eliminaron los cánceres de alto grado (estadios III y IV) del conjunto de datos y encontraron que muchos tipos de cáncer aún se podían distinguir en estadios anteriores cuando se basaban únicamente en datos microbianos derivados de la sangre. Los resultados se mantuvieron incluso cuando el equipo realizó la descontaminación bioinformática más estricta de las muestras. que eliminó más del 90 por ciento de los datos microbianos.
Para determinar si estos patrones microbianos podrían ser útiles en el mundo real, Caballero, Poor y su equipo analizaron muestras de plasma derivado de sangre de 59 pacientes con cáncer de próstata que dieron su consentimiento, 25 con cáncer de pulmón y 16 con melanoma, proporcionado por colaboradores en Moores Cancer Center en UC San Diego Health. Empleando nuevas herramientas que desarrollaron para minimizar la contaminación, los investigadores desarrollaron una lectura de firmas microbianas para cada muestra de paciente con cáncer y las compararon entre sí y con muestras de plasma de 69 sanos, Voluntarios VIH-negativos, proporcionado por el Centro de Investigación Neuroconductual del VIH de la Facultad de Medicina de UC San Diego.
Los modelos de aprendizaje automático del equipo pudieron distinguir a la mayoría de las personas con cáncer de las que no lo tenían. Por ejemplo, los modelos podrían identificar correctamente a una persona con cáncer de pulmón con un 86 por ciento de sensibilidad y una persona sin enfermedad pulmonar con un 100 por ciento de especificidad. A menudo podían saber qué participantes tenían cuál de los tres tipos de cáncer. Por ejemplo, los modelos pudieron distinguir correctamente entre una persona con cáncer de próstata y una persona con cáncer de pulmón con una sensibilidad del 81 por ciento.
"La habilidad, en un solo tubo de sangre, tener un perfil completo del ADN del tumor (naturaleza), así como del ADN de la microbiota del paciente (crianza), por así decirlo, es un importante paso adelante para comprender mejor las interacciones huésped-ambiente en el cáncer, "dijo el coautor Sandip Pravin Patel, MARYLAND, un oncólogo médico y co-líder de terapias experimentales en Moores Cancer Center en UC San Diego Health.
"Con este enfoque, existe la posibilidad de monitorear estos cambios a lo largo del tiempo, no solo como diagnóstico, pero para seguimiento terapéutico a largo plazo. Esto podría tener importantes implicaciones para la atención de los pacientes con cáncer, y en la detección precoz del cáncer, si estos resultados continúan manteniéndose en más pruebas ".
Según Patel, En la actualidad, el diagnóstico de la mayoría de los cánceres requiere una biopsia quirúrgica o la extracción de una muestra del sitio sospechoso de cáncer y el análisis de la muestra por parte de expertos que buscan marcadores moleculares asociados con ciertos cánceres. Este enfoque puede ser invasivo, lento y costoso.
Varias empresas están desarrollando ahora "biopsias líquidas"; métodos para diagnosticar rápidamente cánceres específicos utilizando una simple extracción de sangre y tecnologías que les permiten detectar mutaciones genéticas humanas específicas del cáncer en el ADN circulante desprendido por los tumores. Este enfoque ya se puede usar para monitorear la progresión de los tumores para algunos tipos de cánceres ya diagnosticados, pero aún no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para uso diagnóstico.
"Si bien ha habido un progreso asombroso en el área de la biopsia líquida y la detección temprana del cáncer, Las biopsias líquidas actuales aún no pueden distinguir de manera confiable la variación genética normal del verdadero cáncer temprano, y no pueden detectar cánceres donde las alteraciones genómicas humanas no se conocen o no son detectables, "dijo Patel, quien también se desempeña como subdirector del Centro de Inmunoterapia de Precisión de San Diego.
Es por eso que a menudo existe el riesgo de que las biopsias líquidas actuales arrojen resultados falsos negativos en un entorno de baja carga de enfermedad. "Es difícil encontrar una mutación genética humana muy poco común en una célula rara que se desprende de un tumor, ", Dijo Patel." Son fáciles de pasar por alto y es posible que le digan que no tiene cáncer, cuando realmente lo haces ".
Según los investigadores, una de las ventajas de la detección del cáncer basada en ADN microbiano, en comparación con el ADN tumoral humano circulante, es su diversidad entre los diferentes sitios del cuerpo. ADN humano, a diferencia de, es esencialmente el mismo en todo el cuerpo. Al no depender de cambios raros en el ADN humano, El estudio sugiere que las lecturas de ADN microbiano a base de sangre pueden detectar con precisión la presencia y el tipo de cánceres en etapas más tempranas que las pruebas de biopsia líquida actuales. así como para cánceres que carecen de mutaciones genéticas detectables por esas plataformas.
Los investigadores se apresuran a señalar que todavía existe la posibilidad de que las lecturas de ADN microbiano en sangre puedan pasar por alto signos de cáncer y arrojar un resultado falso negativo. Pero esperan que su nuevo enfoque sea más preciso a medida que refinan sus modelos de aprendizaje automático con más datos.
Y aunque los falsos negativos pueden ser menos comunes con el enfoque del ADN microbiano, falsos positivos -; escuchar que tiene cáncer cuando no lo tiene -; siguen siendo un riesgo.
Patel dijo que solo porque un cáncer se detecta temprano, no significa que siempre requiera un tratamiento inmediato. Algunos cambios en el ADN no son cancerosos, cambios relacionados con el envejecimiento, inofensivo o autodeterminado. Nunca sabrías sobre ellos sin la prueba. Es por eso que más exámenes de detección y más diagnósticos de cáncer no siempre son algo bueno, Patel dijo:y debe ser determinado por médicos expertos.
El equipo también advirtió que incluso si una lectura microbiana indica cáncer, Es probable que el paciente requiera pruebas adicionales para confirmar el diagnóstico. determinar el estadio del tumor e identificar su ubicación exacta.
Knight dijo que aún quedan muchos desafíos por delante a medida que su equipo desarrolle estas observaciones iniciales en una prueba de diagnóstico para el cáncer aprobada por la FDA. Sobre todo necesitan validar sus hallazgos en una población de pacientes mucho más amplia y diversa, una empresa cara. Necesitan definir cómo se vería una lectura microbiana basada en sangre "saludable" entre muchos, gente diversa. También les gustaría determinar si las firmas microbianas que pueden detectar en la sangre humana provienen de microbios vivos, microbios muertos o microbios muertos que se han abierto de par en par, dispersando su contenido -; un conocimiento que podría ayudarlos a refinar y mejorar su enfoque.
Para avanzar en las lecturas de ADN microbiano basado en sangre a través de los siguientes pasos hacia la aprobación regulatoria, comercialización y aplicación clínica de una prueba diagnóstica, Knight and Poore presentó solicitudes de patente y fundaron una empresa derivada llamada Micronoma, con la coautora Sandrine Miller-Montgomery, Doctor, profesor de práctica en la Escuela de Ingeniería Jacobs y director ejecutivo del Centro para la Innovación del Microbioma en UC San Diego.
El último estudio puede generar cambios importantes en el campo de la biología del cáncer, Poore dijo.
"Por ejemplo, Es una práctica común que los microbiólogos utilicen muchos controles de contaminación en sus experimentos, pero históricamente estos se han utilizado raramente en estudios de cáncer, ", dijo." Esperamos que este estudio anime a los futuros investigadores del cáncer a ser 'conscientes de los microbios' ".
Los investigadores también sugieren que el diagnóstico del cáncer puede ser solo el comienzo para el microbioma sanguíneo asociado al cáncer recién descubierto.
"Esta nueva comprensión de la forma en que las poblaciones microbianas cambian con el cáncer podría abrir una vía terapéutica completamente nueva, ", Dijo Miller-Montgomery." Ahora sabemos que los microbios están ahí, pero que estan haciendo ¿Y podríamos manipular o imitar estos microbios para tratar el cáncer? "
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