O DNA microbiano no sangue pode ajudar a identificar quem tem câncer

Quando Gregory Poore era um calouro na faculdade, sua avó, de outra forma saudável, ficou chocada ao saber que ela tinha câncer de pâncreas em estágio avançado. A condição foi diagnosticada no final de dezembro. Ela morreu em janeiro.

p "Ela praticamente não tinha sinais ou sintomas de alerta, "Poore disse." Ninguém poderia dizer por que o câncer dela não foi detectado antes ou por que era resistente ao tratamento que eles tentaram. "

p Como Poore aprendeu por meio de seus estudos universitários, o câncer tem sido tradicionalmente considerado uma doença do genoma humano -; mutações em nossos genes permitem que as células evitem a morte, proliferar e formar tumores.

p Mas quando Poore viu um estudo de 2017 em Ciência que mostrou como os micróbios invadiram a maioria dos cânceres pancreáticos e foram capazes de quebrar o principal medicamento de quimioterapia administrado a esses pacientes, ele ficou intrigado com a ideia de que bactérias e vírus podem desempenhar um papel maior no câncer do que qualquer um havia considerado anteriormente.

p Poore é atualmente um MD / Ph.D. estudante da Escola de Medicina de San Diego da Universidade da Califórnia, onde ele está conduzindo seu trabalho de tese de graduação no laboratório de Rob Knight, Ph.D., professor e diretor do Center for Microbiome Innovation.

p Junto com um grupo interdisciplinar de colaboradores, Poore e Knight desenvolveram um novo método para identificar quem tem câncer, e frequentemente qual tipo, simplesmente analisando padrões de DNA microbiano -; bacteriana e viral -; presente em seu sangue.

p O estudo, publicado em 11 de março, 2020 em Natureza , pode mudar a forma como o câncer é visto, e diagnosticado.

p Quase todos os esforços anteriores de pesquisa de câncer assumiram que os tumores são ambientes estéreis, e ignorou a complexa interação que as células cancerosas humanas podem ter com as bactérias, vírus e outros micróbios que vivem dentro e sobre nossos corpos.

p O número de genes microbianos em nossos corpos supera amplamente o número de genes humanos, portanto, não deve ser surpresa que eles nos dêem pistas importantes sobre nossa saúde. "

Rob Knight, Ph.D., professor e diretor do Center for Microbiome Innovation

Padrões microbianos associados ao câncer

p Os pesquisadores primeiro analisaram os dados microbianos disponíveis no The Cancer Genome Atlas, um banco de dados do National Cancer Institute contendo informações genômicas e outras informações de milhares de pacientes com tumores. Para o conhecimento da equipe, foi o maior esforço já realizado para identificar DNA microbiano em dados de sequenciamento humano.

p A partir de 18, 116 amostras de tumor, representando 10, 481 pacientes com 33 tipos diferentes de câncer, surgiram assinaturas microbianas distintas, ou padrões, associados a tipos específicos de câncer. Alguns eram esperados, como a associação entre papilomavírus humano (HPV) e cervical, cânceres de cabeça e pescoço, e a associação entre Fusobacterium espécies e cancros gastrointestinais. Mas a equipe também identificou assinaturas microbianas até então desconhecidas que discriminavam fortemente entre os tipos de câncer. Por exemplo, a presença de Faecalibacterium espécies distinguiam o câncer de cólon de outros tipos de câncer.

p Armado com os perfis do microbioma de milhares de amostras de câncer, os pesquisadores então treinaram e testaram centenas de modelos de aprendizado de máquina para associar certos padrões microbianos à presença de cânceres específicos. Os modelos de aprendizado de máquina foram capazes de identificar o tipo de câncer de um paciente usando apenas os dados microbianos de seu sangue.

p Os pesquisadores então removeram os cânceres de alto grau (estágio III e IV) do conjunto de dados e descobriram que muitos tipos de câncer ainda eram distinguíveis em estágios anteriores, quando se baseavam apenas em dados microbianos derivados do sangue. Os resultados se mantiveram mesmo quando a equipe realizou a descontaminação de bioinformática mais rigorosa nas amostras, que removeu mais de 90 por cento dos dados microbianos.

Aplicando o teste de DNA microbiano

p Para determinar se esses padrões microbianos podem ser úteis no mundo real, Cavaleiro, Poore e a equipe analisaram amostras de plasma derivado do sangue de 59 pacientes consentidos com câncer de próstata, 25 com câncer de pulmão e 16 com melanoma, fornecido por colaboradores do Moores Cancer Center da UC San Diego Health. Empregando novas ferramentas que desenvolveram para minimizar a contaminação, os pesquisadores desenvolveram uma leitura de assinaturas microbianas para cada amostra de paciente com câncer e as compararam entre si e com amostras de plasma de 69 saudáveis, Voluntários HIV-negativos, fornecido pelo HIV Neurobehavioral Research Center da UC San Diego School of Medicine.

p Os modelos de aprendizado de máquina da equipe foram capazes de distinguir a maioria das pessoas com câncer daquelas sem. Por exemplo, os modelos podiam identificar corretamente uma pessoa com câncer de pulmão com sensibilidade de 86% e uma pessoa sem doença pulmonar com especificidade de 100%. Eles muitas vezes podiam dizer quais participantes tinham qual dos três tipos de câncer. Por exemplo, os modelos podiam distinguir corretamente entre uma pessoa com câncer de próstata e uma pessoa com câncer de pulmão com 81 por cento de sensibilidade.

p "A capacidade, em um único tubo de sangue, ter um perfil abrangente do DNA do tumor (natureza), bem como do DNA da microbiota do paciente (nutrição), por assim dizer, é um passo importante para entender melhor as interações hospedeiro-ambiente no câncer, "disse o co-autor Sandip Pravin Patel, MD, um oncologista médico e co-líder de terapêutica experimental no Moores Cancer Center da UC San Diego Health.

p "Com esta abordagem, existe o potencial de monitorar essas mudanças ao longo do tempo, não apenas como um diagnóstico, mas para monitoramento terapêutico de longo prazo. Isso pode ter implicações importantes para o atendimento de pacientes com câncer, e na detecção precoce do câncer, se esses resultados continuarem a valer em mais testes. "

Comparação com os diagnósticos atuais de câncer

p De acordo com Patel, O diagnóstico da maioria dos cânceres atualmente requer biópsia cirúrgica ou remoção de uma amostra do local suspeito do câncer e análise da amostra por especialistas que procuram marcadores moleculares associados a certos tipos de câncer. Esta abordagem pode ser invasiva, demorado e caro.

p Várias empresas estão desenvolvendo agora "biópsias líquidas" -; métodos para diagnosticar rapidamente cânceres específicos usando uma simples coleta de sangue e tecnologias que permitem detectar mutações específicas do gene humano no DNA circulante liberado por tumores. Esta abordagem já pode ser usada para monitorar a progressão dos tumores para alguns tipos de cânceres já diagnosticados, mas ainda não foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso diagnóstico.

p "Embora tenha havido um progresso incrível na área de biópsia líquida e detecção precoce do câncer, as biópsias líquidas atuais ainda não são capazes de distinguir com segurança a variação genética normal do câncer inicial verdadeiro, e eles não podem pegar câncer onde as alterações genômicas humanas não são conhecidas ou não detectáveis, "disse Patel, que também atua como vice-diretor do Centro de Imunoterapia de Precisão de San Diego.

p É por isso que geralmente existe o risco de que as biópsias líquidas atuais retornem resultados falso-negativos em um cenário de baixa carga de doença. "É difícil encontrar uma mutação de gene humano muito rara em uma célula rara de um tumor, "Patel disse." Eles são fáceis de ignorar e pode ser dito que você não tem câncer, quando você realmente quer. "

p De acordo com os pesquisadores, uma vantagem da detecção de câncer com base no DNA microbiano, em comparação com o DNA de tumor humano circulante, é sua diversidade entre os diferentes locais do corpo. DNA humano, em contraste, é essencialmente o mesmo em todo o corpo. Por não depender de mudanças raras no DNA humano, o estudo sugere que as leituras de DNA microbiano baseadas no sangue podem ser capazes de detectar com precisão a presença e o tipo de câncer em estágios anteriores do que os atuais testes de biópsia líquida. bem como para cânceres que não possuem mutações genéticas detectáveis ​​por essas plataformas.

Limitações e cuidados

p Os pesquisadores são rápidos em apontar que ainda existe a possibilidade de que leituras de DNA microbiano baseadas no sangue deixem de detectar sinais de câncer e retornem um resultado falso-negativo. Mas eles esperam que sua nova abordagem se torne mais precisa à medida que refinam seus modelos de aprendizado de máquina com mais dados.

p E embora os falsos negativos possam ser menos comuns com a abordagem do DNA microbiano, falso-positivo -; ouvir que você tem câncer quando você não -; ainda são um risco.

p Patel disse que só porque um câncer é detectado precocemente, isso não significa que sempre requer tratamento imediato. Algumas mudanças no DNA não são cancerosas, mudanças relacionadas ao envelhecimento, inofensivo ou autodeterminado. Você nunca saberia sobre eles sem o teste. É por isso que mais exames e mais diagnósticos de câncer podem nem sempre ser uma coisa boa, Patel disse, e deve ser determinado por médicos especialistas.

p A equipe também alertou que mesmo que uma leitura microbiana indique câncer, o paciente provavelmente precisaria de testes adicionais para confirmar o diagnóstico, determinar o estágio do tumor e identificar sua localização exata.

Olhando para a frente

p Knight disse que muitos desafios ainda estão pela frente enquanto sua equipe desenvolve ainda mais essas observações iniciais em um teste de diagnóstico de câncer aprovado pela FDA. Acima de tudo, eles precisam validar seus achados em uma população de pacientes muito maior e mais diversa, um empreendimento caro. Eles precisam definir o que uma leitura microbiana baseada no sangue "saudável" pode parecer entre muitos, pessoas diversas. Eles também gostariam de determinar se as assinaturas microbianas que podem detectar no sangue humano vêm de micróbios vivos, micróbios mortos ou micróbios mortos que se abriram, dispersando seus conteúdos -; uma visão que pode ajudá-los a refinar e melhorar sua abordagem.

p Para avançar as leituras de DNA microbiano com base no sangue através das próximas etapas em direção à aprovação regulatória, comercialização e aplicação clínica de um teste diagnóstico, Knight e Poore entraram com pedidos de patente e fundaram uma empresa spinout chamada Micronoma, com a co-autora Sandrine Miller-Montgomery, PhD, professor de prática na Escola de Engenharia Jacobs e diretor executivo do Center for Microbiome Innovation da UC San Diego.

p O último estudo pode levar a mudanças importantes no campo da biologia do câncer, Poore disse.

p "Por exemplo, é uma prática comum para os microbiologistas usarem muitos controles de contaminação em seus experimentos, mas estes têm sido historicamente raramente usados ​​em estudos de câncer, "ele disse." Esperamos que este estudo incentive os futuros pesquisadores do câncer a serem 'microbianamente conscientes'.

p Os pesquisadores também sugerem que o diagnóstico de câncer pode ser apenas o começo para o recém-descoberto microbioma sanguíneo associado ao câncer.

p "Esta nova compreensão da forma como as populações microbianas mudam com o câncer pode abrir um caminho terapêutico completamente novo, "Miller-Montgomery disse." Agora sabemos que os micróbios estão lá, mas o que eles estão fazendo? E poderíamos manipular ou imitar esses micróbios para tratar o câncer? "

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