Раковые химические вещества из кишечного микроба

Многие обычные кишечные бактерии несут мутации, вызывающие рак, говорится в новом исследовании, опубликованном в журнале Природа 27 февраля 2020 г.

Фон

В теле человека и на нем живут триллионы бактерий. Кишечные бактерии в организме человека играют уникальную роль как в здоровье, так и в болезнях. Они повышают иммунитет в течение 2-недельного периода формирования сразу после рождения. они предотвращают вторжение и разрастание патогенных видов бактерий и поддерживают целостность кишечного эпителия, среди прочего.

Потенциальным патогеном, который обычно встречается в кишечнике человека, является бактерия. кишечная палочка ( Кишечная палочка ).

Бактерия Escherichia coli, Кишечная палочка, грамотрицательные палочковидные бактерии, часть нормальной микрофлоры кишечника и возбудитель диареи и воспаления, 3D иллюстрации:Катерина Кон / Shutterstock

Мутации и развитие опухолей

Раковые клетки развиваются из-за специфических мутаций в ДНК, которые вызывают безудержное размножение и потерю зрелых характеристик, во многих случаях, что в конечном итоге приводит к росту опухоли. Мутации часто вызываются воздействием ультрафиолета или курения. Повторные воздействия увеличивают вероятность накопления вредных мутаций внутри клетки, вызывая раковую трансформацию.

Схематическое изображение инъекции бактерий в просвет органоида, и изображение такого органоида, полученное с помощью флуоресцентной микроскопии. Органоид кишечника человека (зеленый) заполнен мечеными бактериями (синий). Кредит изображения:Каэтано Плегесуэлос-Манзано, Йенс Пушхоф, Аксель Розендаль Хубер, © Институт Хубрехта

Известно, что каждый тип повреждения ДНК вызывает видимый образец повреждения ДНК, называемый мутационной сигнатурой или следом. Уже известно много таких следов, которые фиксируют действие таких агентов, как ультрафиолетовое облучение или курение. Таким образом, Историю воздействия часто можно узнать, взглянув на след мутации. Тем не мение, Мутагенные эффекты кишечных бактерий до недавнего времени были неизвестны.

Как объясняет исследователь Рубен ван Бокстель:«Эти сигнатуры могут иметь большое значение при определении причин рака и даже могут определять стратегии лечения. Мы можем идентифицировать такие мутационные следы при нескольких формах рака, также при детском раке. На этот раз мы задались вопросом, оставляют ли генотоксические бактерии свой уникальный отличительный знак в ДНК ».

Иллюстрация связывания колибактина со специфической последовательностью ДНК. Кредит изображения:DEMCON | nymus3D, © Институт Хубрехта

Изучение

В текущем исследовании исследователи изучили органоиды кишечника, которые представляют собой крошечные массы кишечной ткани, выращенные как мини-орган в лаборатории, проверить, действительно ли конкретный штамм Кишечная палочка вызывает мутации ДНК. Этот штамм встречается у пятой части всех взрослых.

Исследователи культивировали органоиды кишечника, которые затем подвергались воздействию этого штамма в течение пяти месяцев. Кишечная палочка , который производит генотоксин, химическое вещество, которое вредит ДНК человека. Вовлеченное химическое вещество называется колибактин. Гено-модифицирующие эффекты этого токсина означают, что он может нанести вред людям, вызывая мутации.

После 5 месяцев воздействия клетки органоидов подвергали экстракции ДНК, и такой, а также количество мутаций из-за наличия бактерий, был проанализирован.

Результаты, достижения

Исследователи обнаружили, что действительно существует уникальный образец мутаций, происходящих в органоидных клетках. Другими словами, Тестируемый штамм E. coli действительно вызывал характерный характер мутаций в человеческих клетках.

<цитата>

«Я помню волнение, когда на экране компьютера появились первые подписи, - говорит Аксель Розендаль Хубер. «Мы надеялись на какое-то указание на сигнатуру, которую мы могли бы использовать в других экспериментах, но закономерности были более поразительными, чем любая сигнатура, которую мы анализировали ранее ».

Сигнатура состояла из двух мутаций, произошедших вместе, одно представляет собой замену основания аденина (А) на любое из четырех других оснований ДНК, а другой - потеря одного A на длинных участках polyA. Был также еще один дополнительный A на другой цепи спирали ДНК, расположен на расстоянии 3-4 оснований от места мутации.

Копаясь глубже

На завершающем этапе команда приступила к изучению того, как колибактин вызывает повреждение ДНК. Они выяснили его молекулярную структуру и то, как она действует на ДНК. Главное открытие заключалось в том, что колибактин может связывать два A одновременно, вызывая образование поперечной связи между ними. Это могло, это может, по их мнению, объясните, почему колибактин вызвал свой уникальный мутационный паттерн.

Следующим шагом было отслеживание этой подписи в других ячейках, а именно, клетки больных раком. Более того, исследователи не скупились на этом. Они изучили тысячи мутаций более чем в 5, 000 раков, множества разных типов.

Обращает на себя внимание одно захватывающее открытие:более 5% случаев рака кишечника имеют этот след, но он присутствовал менее чем в одной из ста других раковых ДНК. Среди этих, известно, что ткань подвергается воздействию той же бактерии - например, рака ротовой полости или мочевого пузыря.

Зловеще, этот контрольный образец был также обнаружен в ДНК пациентов с раком толстой кишки, что вполне может указывать на связь между бактериями и болезнью. Йенс Пушхоф говорит:«Известно, что кишечная палочка может инфицировать эти органы, и мы стремимся изучить, может ли его генотоксичность действовать на другие органы за пределами толстой кишки ».

Подразумеваемое

Это исследование знаменует собой первый случай, когда была обнаружена прямая связь между микробиомом человека и мутациями, вызывающими развитие рака.

Страшно то, что по словам Ганса Клевера из Hubrecht Institute, который провел исследование, «В настоящее время на рынке есть пробиотики, содержащие генотоксичные штаммы кишечной палочки. Некоторые из этих пробиотиков также используются в клинических испытаниях, как мы говорим. Эти штаммы E. coli следует подвергнуть критической переоценке в лаборатории ».

Он объясняет, что, несмотря на краткосрочное облегчение некоторых болезненных состояний, таких как фибромиалгия или синдром раздраженного кишечника, при кратковременном использовании, через десятилетия они могут вызвать рак.

Обнаружение этой сигнатуры мутации может помочь выявить у пациентов шансы на развитие опухоли. на основании наличия этого генотоксического штамма. По оценкам, это встречается примерно у пятой части здоровых людей. Возможно даже, что с помощью правильных антибиотиков эти бактерии можно искоренить, и шансы развития опухоли заметно снижаются. Или по крайней мере, это может помочь обнаружить эти опухоли на очень раннем этапе их развития.

• Наночастицы, содержащие глиадин, могут позволить пациентам с глютеновой болезнью придерживаться нормальной…
• Выпущен первый каталог человеческих вагинальных неизбыточных генов