Hay billones de bacterias viviendo dentro y sobre el cuerpo humano. Las bacterias intestinales de los seres humanos desempeñan un papel único tanto en la salud como en la enfermedad. Priman la inmunidad durante el período formativo de 2 semanas justo después del nacimiento, previenen la invasión y el crecimiento excesivo de especies bacterianas patógenas y mantienen la integridad del epitelio intestinal, entre otras cosas.
Un patógeno potencial que ocurre comúnmente en el intestino humano es la bacteria. Escherichia coli ( E. coli ).
Bacteria Escherichia coli, E. coli, bacterias gramnegativas en forma de bastoncillo, parte de la flora intestinal normal y agente causante de diarrea e inflamación, Ilustración 3D:Kateryna Kon / Shutterstock Las células cancerosas se desarrollan debido a mutaciones específicas en el ADN, que provocan una proliferación desenfrenada y pérdida de características maduras, en muchos casos, resultando eventualmente en el crecimiento del tumor. Las mutaciones a menudo se deben a la exposición a la luz ultravioleta o al tabaquismo. Las exposiciones repetidas aumentan las posibilidades de que se acumulen mutaciones dañinas dentro de una célula, causando transformación cancerosa.
Representación esquemática de la inyección de bacterias en la luz de un organoide, y una imagen de microscopía fluorescente de dicho organoide. Organoide intestinal humano (verde) lleno de bacterias etiquetadas (azul). Crédito de la imagen:Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, © Instituto Hubrecht Se sabe que todo tipo de daño en el ADN causa un patrón visible de daño en el ADN llamado firma o huella mutacional. Muchas de estas huellas ya se conocen, que registran el efecto de agentes como la exposición a los rayos ultravioleta o el tabaquismo. Por lo tanto, el historial de exposición a menudo se puede conocer al observar la huella mutacional. Sin embargo, los efectos mutagénicos de las bacterias intestinales se desconocían hasta hace poco.
Como explica el investigador Ruben van Boxtel, “Estas firmas pueden tener un gran valor para determinar las causas del cáncer e incluso pueden orientar las estrategias de tratamiento. Podemos identificar tales huellas mutacionales en varias formas de cáncer, también en cáncer pediátrico. Esta vez nos preguntamos si las bacterias genotóxicas también dejan su marca distintiva única en el ADN ”.
Ilustración de la unión de colibactina a una secuencia de ADN específica. Crédito de la imagen:DEMCON | nymus3D, © Instituto Hubrecht En el estudio actual, los investigadores observaron los organoides intestinales, que son pequeñas masas de tejido intestinal que se cultivan como un mini órgano en el laboratorio, para probar si una cepa específica de E. coli induce mutaciones en el ADN. Esta cepa se encuentra en una quinta parte de todos los adultos.
Los investigadores cultivaron organoides intestinales que luego fueron expuestos durante cinco meses a esta cepa de E. coli , que produce una genotoxina, una sustancia química que daña el ADN humano. El químico involucrado se llama colibactina. Los efectos modificadores de genes de esta toxina significan que podría dañar a los humanos al causar mutaciones.
Después de 5 meses de exposición, las células organoides se sometieron a extracción de ADN, y el tipo, así como el número de mutaciones debidas a la presencia bacteriana, fue analizado.
Los investigadores encontraron que de hecho había un patrón único en las mutaciones que ocurrían dentro de las células organoides. En otras palabras, la cepa probada de E. coli provocó que ocurriera un patrón de mutación distintivo dentro de las células humanas.
“Recuerdo la emoción cuando aparecieron las primeras firmas en la pantalla de la computadora, ”Dice Axel Rosendahl Huber. "Esperábamos alguna indicación de una firma que pudiéramos seguir en otros experimentos, pero los patrones eran más llamativos que cualquier firma que hayamos analizado antes ".
La firma consistió en dos mutaciones que ocurrieron juntas, siendo uno el cambio de una base de adenina (A) a cualquiera de las otras cuatro bases de ADN, y el otro la pérdida de una sola A en tramos largos de poliA. También había otra A adicional en la otra hebra de la hélice de ADN, ubicado a una distancia de 3-4 bases del sitio de mutación.
En la etapa final, el equipo comenzó a explorar la forma en que la colibactina causaba daños en el ADN. Descubrieron su estructura molecular y cómo actuaba sobre el ADN. El hallazgo principal fue que la colibactina podía unir dos A simultáneamente, provocando que se forme un entrecruzamiento entre ellos. Esto podría, En su opinión, explicar por qué la colibactina causó su patrón mutacional único.
El siguiente paso fue rastrear esta firma en otras celdas, a saber, las células de pacientes con cáncer. Es más, los investigadores no escatimaron en esto. Examinaron miles de mutaciones en más de 5, 000 cánceres, de muchos tipos diferentes.
Se destacó un hallazgo emocionante:más del 5% de los cánceres de intestino mostraron esta huella, pero estaba presente en menos de un centenar de otros ADN de cáncer. Entre estos, se sabía que el tejido estaba expuesto a la misma bacteria, como el cáncer de boca o de vejiga urinaria.
Siniestramente, este patrón revelador también se encontró en el ADN de pacientes con cáncer de colon, lo que bien puede indicar un vínculo entre la bacteria y la enfermedad. Jens Puschhof dice:“Se sabe que E. coli puede infectar estos órganos, y estamos ansiosos por explorar si su genotoxicidad puede actuar en otros órganos más allá del colon ".
Este estudio marca la primera vez que se ha encontrado una conexión directa entre el microbioma humano y las mutaciones que provocan el desarrollo de cánceres.
Lo espantoso es que en palabras de Hans Clever del Instituto Hubrecht, que ejecutó el estudio, “Actualmente hay probióticos en el mercado que contienen cepas genotóxicas de E. coli. Algunos de estos probióticos también se utilizan en ensayos clínicos mientras hablamos. Estas cepas de E. coli deben reevaluarse críticamente en el laboratorio ".
Explica que a pesar del alivio a corto plazo de ciertas afecciones dolorosas como la fibromialgia o el síndrome del intestino irritable, cuando se usa por un período corto, podrían causar cáncer después de décadas.
El hallazgo de esta firma de mutación podría ayudar a evaluar a los pacientes por sus posibilidades de desarrollar un tumor, basado en la presencia de esta cepa genotóxica. Se estima que ocurre en hasta una quinta parte de las personas sanas. Incluso es posible que usando los antibióticos adecuados, estas bacterias podrían erradicarse, y las posibilidades de desarrollo de tumores se redujeron notablemente. O al menos, podría ayudar a detectar estos tumores muy temprano en su curso.
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