Kreftkjemikalie fra vanlig tarmmikrobe

Mange vanlige tarmbakterier bærer kreftfremkallende mutasjoner, sier en ny studie publisert i tidsskriftet Natur den 27. februar 2020.

Bakgrunnen

Det er billioner av bakterier som lever i og på menneskekroppen. Tarmbakteriene i menneskelige individer spiller en unik rolle i både helse og sykdom. De opprettholder immunitet i den formative 2-ukers perioden like etter fødselen, de forhindrer invasjon og gjengroing av patogene bakteriearter og opprettholder integriteten til tarmepitelet, blant annet.

Et potensielt patogen som vanligvis forekommer i den menneskelige tarmen er bakterien Escherichia coli ( E coli ).

Escherichia coli -bakterie, E coli, gramnegative stavformede bakterier, en del av tarmens normale flora og forårsakende middel for diaré og betennelse, 3D -illustrasjon:Kateryna Kon / Shutterstock

Mutasjoner og tumorutvikling

Kreftceller utvikler seg på grunn av spesifikke mutasjoner i DNA, som forårsaker uhemmet spredning og tap av modne egenskaper, i mange tilfeller, resulterer til slutt i tumorvekst. Mutasjoner skyldes ofte eksponering for ultrafiolett lys eller røyking. Gjentatte eksponeringer øker sjansen for at skadelige mutasjoner akkumuleres i en celle, forårsaker kreftomdannelse.

Skjematisk fremstilling av injeksjon av bakterier i lumen på et organoid, og et fluorescerende mikroskopibilde av et slikt organoid. Menneskelig tarmorganoid (grønn) fylt med merkede bakterier (blå). Bildekreditt:Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, © Hubrecht Institute

Det er kjent at hver type DNA -skade forårsaker et synlig mønster av DNA -skade som kalles en mutasjonssignatur eller fotavtrykk. Mange slike fotavtrykk er allerede kjent, som registrerer effekten av midler som ultrafiolett eksponering eller røyking. Og dermed, eksponeringshistorien kan ofte bli kjent ved å se på det mutasjonelle fotavtrykket. Derimot, de mutagene effektene av tarmbakterier var ukjente inntil nylig.

Som forsker Ruben van Boxtel forklarer, "Disse signaturene kan ha stor verdi for å bestemme årsaker til kreft og kan til og med lede behandlingsstrategier. Vi kan identifisere slike mutasjonelle fotavtrykk i flere former for kreft, også ved barnekreft. Denne gangen lurte vi på om de genotoksiske bakteriene også etterlater sitt unike kjennetegn i DNA. ”

Illustrasjon av colibactin -binding til spesifikk DNA -sekvens. Bildekreditt:DEMCON | nymus3D, © Hubrecht Institute

Studien

I den nåværende studien, etterforskerne så på tarmorganoider, som er små masser av tarmvev vokst som et miniorgan i laboratoriet, for å teste om en bestemt stamme av E coli induserer DNA -mutasjoner. Denne stammen finnes hos en femtedel av alle voksne.

Forskerne dyrket tarmorganoider som deretter ble utsatt for denne stammen i fem måneder E coli , som produserer et genotoksin, et kjemikalie som skader menneskelig DNA. Den involverte kjemikalien kalles colibactin. De genmodifiserende effektene av dette toksinet betyr at det kan skade mennesker ved å forårsake mutasjoner.

Etter 5 måneders eksponering, organoidcellene ble utsatt for DNA -ekstraksjon, og den typen, så vel som antall mutasjoner på grunn av bakteriell tilstedeværelse, ble analysert.

Resultatene

Forskerne fant at det faktisk var et unikt mønster for mutasjonene som skjedde i organoidcellene. Med andre ord, den testede stammen av E. coli forårsaket et karakteristisk mutasjonsmønster i menneskelige celler.

"Jeg husker spenningen da de første signaturene dukket opp på dataskjermen, ”Sier Axel Rosendahl Huber. "Vi hadde håpet på en indikasjon på en signatur som vi kunne følge opp i andre eksperimenter, men mønstrene var mer slående enn noen signatur vi hadde analysert før. ”

Signaturen besto av to mutasjoner som skjedde sammen, den ene er endringen av en adeninbase (A) til noen av de fire andre DNA -basene, og den andre tapet av en enkelt A i lange polyA -strekk. Det var også en ekstra A på den andre strengen av DNA -spiralen, ligger i en avstand på 3-4 baser fra mutasjonsstedet.

Dykker dypere

I sluttfasen, teamet begynte å undersøke hvordan colibactin forårsaket DNA -skade. De fant ut dens molekylære struktur og hvordan dette virket på DNA. Hovedfunnet var at colibactin kunne binde to A’er samtidig, forårsaker at det dannes en tverrbinding mellom dem. Dette kan, etter deres mening, forklare hvorfor colibactin forårsaket sitt unike mutasjonsmønster.

Det neste trinnet var å spore denne signaturen i andre celler, nemlig, cellene til pasienter med kreft. Dessuten, forskerne sparte ikke på dette. De undersøkte tusenvis av mutasjoner i over 5, 000 kreftformer, av mange forskjellige typer.

Et spennende funn skilte seg ut:mer enn 5% av tarmkreftene viste dette fotavtrykket, men den var til stede i mindre enn én av hundre andre kreft -DNA. Blant disse, vevet var kjent for å være utsatt for den samme bakterien - som kreft i munnen eller urinblæren.

Beklagelig, dette fortellermønsteret ble også funnet i DNA-et til pasienter med tykktarmskreft, som godt kan indikere en sammenheng mellom bakterien og sykdommen. Jens Puschhof sier, "Det er kjent at E. coli kan infisere disse organene, og vi er ivrige etter å undersøke om genotoksisiteten kan virke i andre organer utenfor tykktarmen. ”

Implikasjoner

Denne studien markerer første gang det er funnet en direkte forbindelse mellom det menneskelige mikrobiomet og mutasjonene som får kreft til å utvikle seg.

Det skremmende er at med ordene til Hans Clever fra Hubrecht Institute, som drev studien, "Det er probiotika på markedet som inneholder gentoksiske stammer av E. coli. Noen av disse probiotikaene brukes også i kliniske studier mens vi snakker. Disse E. coli-stammene bør revurderes kritisk i laboratoriet. "

Han forklarer at til tross for kortvarig lindring for visse smertefulle tilstander som fibromyalgi eller irritabel tarmsyndrom, når den brukes i en kort periode, de kan forårsake kreft etter flere tiår.

Funnet av denne mutasjonssignaturen kan hjelpe pasienter med å sjekke sjansene for å utvikle en svulst, basert på tilstedeværelsen av denne genotoksiske stammen. Det er anslått at det forekommer hos opptil en femtedel av friske individer. Det er til og med mulig å bruke riktig antibiotika, disse bakteriene kan utryddes, og sjansene for tumorutvikling redusert markant. I det minste, det kan hjelpe til med å oppdage disse svulstene veldig tidlig i løpet av forløpet.

• Nanopartikler som inneholder gliadin kan tillate cøliaki pasienter å spise et normalt kosthold
• Første menneskelige vaginale ikke-redundante genkatalog utgitt