Er leven biljoenen bacteriën in en op het menselijk lichaam. De darmbacteriën bij mensen spelen een unieke rol bij zowel gezondheid als ziekte. Ze stimuleren de immuniteit tijdens de vormende periode van 2 weken net na de geboorte, ze voorkomen de invasie en overgroei van pathogene bacteriesoorten en behouden de integriteit van het darmepitheel, onder andere.
Een potentiële ziekteverwekker die vaak voorkomt in de menselijke darm is de bacterie Escherichia coli ( E coli ).
Escherichia coli-bacterie, E coli, gramnegatieve staafvormige bacteriën, onderdeel van de normale darmflora en veroorzaker van diarree en ontsteking, 3D illustratie:Kateryna Kon / Shutterstock Kankercellen ontstaan door specifieke mutaties in het DNA, die ongebreidelde proliferatie en verlies van rijpe kenmerken veroorzaken, vaak, resulterend in uiteindelijk tumorgroei. Mutaties worden vaak veroorzaakt door blootstelling aan ultraviolet licht of roken. Herhaalde blootstellingen vergroten de kans dat schadelijke mutaties zich ophopen in een cel, kankerachtige transformatie veroorzaken.
Schematische weergave van de injectie van bacteriën in het lumen van een organoïde, en een fluorescentiemicroscopiebeeld van zo'n organoïde. Menselijke intestinale organoïde (groen) gevuld met gelabelde bacteriën (blauw). Afbeelding tegoed:Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, © Hubrecht Instituut Het is bekend dat elk type DNA-schade een zichtbaar patroon van DNA-schade veroorzaakt, een mutatiesignatuur of voetafdruk genoemd. Veel van dergelijke voetafdrukken zijn al bekend, die het effect van middelen zoals blootstelling aan ultraviolette straling of roken registreren. Dus, de blootstellingsgeschiedenis kan vaak bekend worden door te kijken naar de mutatievoetafdruk. Echter, de mutagene effecten van darmbacteriën waren tot voor kort onbekend.
Zoals onderzoeker Ruben van Boxtel uitlegt:"Deze handtekeningen kunnen van grote waarde zijn bij het bepalen van de oorzaken van kanker en kunnen zelfs de behandelingsstrategieën sturen. We kunnen dergelijke mutatievoetafdrukken in verschillende vormen van kanker identificeren, ook bij kinderkanker. Deze keer vroegen we ons af of de genotoxische bacteriën ook hun unieke onderscheidende kenmerk achterlaten in het DNA.”
Illustratie van colibactine-binding aan een specifieke DNA-sequentie. Afbeelding tegoed:DEMCON | nymus3D, © Hubrecht Instituut In de huidige studie, de onderzoekers keken naar darmorganoïden, dat zijn kleine massa's darmweefsel die in het laboratorium als een mini-orgaan worden gekweekt, om te testen of een specifieke stam van E coli induceert DNA-mutaties. Deze soort komt voor bij een vijfde van alle volwassenen.
De onderzoekers kweekten darmorganoïden die vervolgens vijf maanden werden blootgesteld aan deze stam van E coli , die een genotoxine produceert, een chemische stof die het menselijk DNA aantast. De betrokken chemische stof wordt colibactine genoemd. De genmodificerende effecten van dit toxine betekenen dat het mensen kan schaden door mutaties te veroorzaken.
Na 5 maanden blootstelling, de organoïde cellen werden onderworpen aan DNA-extractie, en het soort, evenals het aantal mutaties als gevolg van de aanwezigheid van bacteriën, werd geanalyseerd.
De onderzoekers ontdekten dat er inderdaad een uniek patroon was in de mutaties die plaatsvonden in de organoïde cellen. Met andere woorden, de geteste stam van E. coli veroorzaakte inderdaad een kenmerkend mutatiepatroon in menselijke cellen.
“Ik herinner me de opwinding toen de eerste handtekeningen op het computerscherm verschenen, ', zegt Axel Rosendahl Huber. “We hadden gehoopt op een indicatie van een handtekening die we zouden kunnen opvolgen in andere experimenten, maar de patronen waren opvallender dan alle handtekeningen die we eerder hadden geanalyseerd.”
De handtekening bestond uit twee mutaties die samen optraden, een daarvan is de verandering van een adeninebase (A) naar een van de andere vier DNA-basen, en de andere het verlies van een enkele A in lange polyA-trajecten. Er was ook nog een extra A op de andere streng van de DNA-helix, gelokaliseerd op een afstand van 3-4 basen verwijderd van de plaats van mutatie.
In de laatste fase, het team begon te onderzoeken hoe colibactine DNA-schade veroorzaakte. Ze ontdekten de moleculaire structuur en hoe dit inwerkte op het DNA. De belangrijkste bevinding was dat colibactine twee A's tegelijk kon binden, waardoor er een crosslink ontstaat tussen hen. Dit zou kunnen, naar hun mening, verklaren waarom colibactine zijn unieke mutatiepatroon veroorzaakte.
De volgende stap was om deze handtekening in andere cellen te traceren, namelijk, de cellen van patiënten met kanker. Verder, daar beknibbelden de onderzoekers niet op. Ze onderzochten duizenden mutaties in meer dan 5, 000 kankers, van veel verschillende soorten.
Een opwindende bevinding viel op:meer dan 5% van de darmkankers vertoonde deze voetafdruk, maar het was aanwezig in minder dan één op de honderd andere kanker-DNA's. Tussen deze, het was bekend dat het weefsel werd blootgesteld aan dezelfde bacterie, zoals kanker van de mond of de urineblaas.
onheilspellend, dit verklikkerpatroon werd ook gevonden in het DNA van patiënten met darmkanker, wat heel goed kan wijzen op een verband tussen de bacterie en de ziekte. Jens Puschhof zegt, “Het is bekend dat E. coli deze organen kan infecteren, en we willen graag onderzoeken of de genotoxiciteit ervan ook in andere organen buiten de dikke darm kan werken.
Deze studie markeert de eerste keer dat er een direct verband is gevonden tussen het menselijk microbioom en de mutaties die kanker veroorzaken.
Het beangstigende is dat, in de woorden van Hans Clever van het Hubrecht Instituut, die de studie leidde, “Er zijn momenteel probiotica op de markt die genotoxische stammen van E. coli bevatten. Sommige van deze probiotica worden op dit moment ook gebruikt in klinische onderzoeken. Deze E. coli-stammen moeten kritisch opnieuw worden beoordeeld in het laboratorium."
Hij legt uit dat ondanks de kortetermijnverlichting voor bepaalde pijnlijke aandoeningen zoals fibromyalgie of het prikkelbare darm syndroom, bij kort gebruik, ze kunnen na tientallen jaren kanker veroorzaken.
De bevinding van deze mutatiesignatuur kan helpen bij het screenen van patiënten op hun kansen op het ontwikkelen van een tumor, gebaseerd op de aanwezigheid van deze genotoxische stam. Geschat wordt dat het voorkomt bij maximaal een vijfde van de gezonde personen. Het is zelfs mogelijk dat het gebruik van de juiste antibiotica, deze bacteriën kunnen worden uitgeroeid, en de kans op tumorontwikkeling aanzienlijk verminderd. Of ten minste, het zou kunnen helpen deze tumoren heel vroeg in hun beloop te detecteren.
Antibioticaresistentie verdubbelt in slechts twee decennia
Genetisch risico op auto-immuniteit kan verband houden met verschillen in darmmicrobioom
Cryptosporidiose verergerd door veelgebruikte probiotica
Vaginale vloeistoftransplantatie kan helpen terugkerende bacteriële vaginose te behandelen
Wetenschappers ontwikkelen een aanpak om te vaccineren tegen darmontsteking
Maagzuur begrijpen
Voedselreacties worden bepaald door het darmmicrobioom,
vindt nieuwe studie Uit een deze week gepubliceerde studie blijkt dat de interacties van bacteriën in onze darm (het darmmicrobioom) met het voedsel dat we eten aanzienlijk verschilt tussen individuen
Een multi-omics-benadering van de ontwikkeling van medicijnen tegen COVID-19
Een nieuwe studie gepubliceerd op de preprint-server medRxiv* in mei 2020 meldt een multi-omics-aanpak die het gemakkelijker zou kunnen maken om medicijnen te ontwikkelen die effectief zijn tegen CO
Nieuwe strategie kan de darm-hersencommunicatie versterken
Het communicatiesysteem tussen de darm en de hersenen staat bekend als de darm-hersen-as en is goed ingeburgerd. Nutsvoorzieningen, wetenschappers hebben een strategie ontwikkeld die het volume van de