Il y a des milliards de bactéries qui vivent dans et sur le corps humain. Les bactéries intestinales chez les individus humains jouent un rôle unique dans la santé et la maladie. Ils amorcent l'immunité pendant la période de formation de 2 semaines juste après la naissance, ils empêchent l'invasion et la prolifération d'espèces bactériennes pathogènes et maintiennent l'intégrité de l'épithélium intestinal, entre autres.
Un agent pathogène potentiel qui se produit couramment dans l'intestin humain est la bactérie Escherichia coli ( E. coli ).
Bactérie Escherichia coli, E. coli, bactéries en forme de bâtonnet à Gram négatif, partie de la flore intestinale normale et agent causal de diarrhée et d'inflammation, Illustration 3D :Kateryna Kon / Shutterstock Les cellules cancéreuses se développent à cause de mutations spécifiques de l'ADN, qui provoquent une prolifération débridée et une perte de caractères matures, dans de nombreux cas, entraînant éventuellement une croissance tumorale. Les mutations sont souvent causées par l'exposition aux rayons ultraviolets ou au tabagisme. Les expositions répétées augmentent les chances que des mutations nocives s'accumulent dans une cellule, provoquant une transformation cancéreuse.
Représentation schématique de l'injection de bactéries dans la lumière d'un organoïde, et une image de microscopie fluorescente d'un tel organoïde. Organoïde intestinal humain (vert) rempli de bactéries marquées (bleu). Crédit d'image:Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, ©Institut Hubrecht Il est connu que chaque type de dommages à l'ADN provoque un motif visible de dommages à l'ADN appelé signature ou empreinte mutationnelle. Beaucoup de ces empreintes sont déjà connues, qui enregistrent l'effet d'agents tels que l'exposition aux ultraviolets ou le tabagisme. Ainsi, l'historique de l'exposition peut souvent être connu en examinant l'empreinte mutationnelle. Cependant, les effets mutagènes des bactéries intestinales étaient inconnus jusqu'à récemment.
Comme l'explique le chercheur Ruben van Boxtel, « Ces signatures peuvent avoir une grande valeur pour déterminer les causes du cancer et peuvent même orienter les stratégies de traitement. Nous pouvons identifier de telles empreintes mutationnelles dans plusieurs formes de cancer, également dans le cancer pédiatrique. Cette fois, nous nous sommes demandé si les bactéries génotoxiques laissaient également leur marque distinctive unique dans l'ADN. »
Illustration de la liaison de la colibactine à une séquence d'ADN spécifique. Crédit d'image :DEMCON | nymus3D, ©Institut Hubrecht Dans l'étude actuelle, les enquêteurs ont examiné les organoïdes intestinaux, qui sont de minuscules masses de tissu intestinal cultivées comme un mini-organe en laboratoire, pour tester si une souche spécifique de E. coli induit des mutations de l'ADN. Cette souche se trouve chez un cinquième de tous les adultes.
Les chercheurs ont cultivé des organoïdes intestinaux qui ont ensuite été exposés pendant cinq mois à cette souche de E. coli , qui produit une génotoxine, un produit chimique qui endommage l'ADN humain. Le produit chimique impliqué est appelé colibactine. Les effets de modification génétique de cette toxine signifient qu'elle pourrait nuire aux humains en provoquant des mutations.
Après 5 mois d'exposition, les cellules organoïdes ont été soumises à une extraction d'ADN, et le genre, ainsi que le nombre de mutations dues à la présence bactérienne, a été analysé.
Les chercheurs ont découvert qu'il y avait en effet un modèle unique aux mutations qui se sont produites dans les cellules organoïdes. En d'autres termes, la souche d'E. coli testée a provoqué l'apparition d'un modèle de mutation distinctif dans les cellules humaines.
« Je me souviens de l'excitation lorsque les premières signatures sont apparues sur l'écran de l'ordinateur, », explique Axel Rosendahl Huber. "Nous avions espéré une indication d'une signature que nous pourrions suivre dans d'autres expériences, mais les motifs étaient plus frappants que n'importe quelle signature que nous avions analysée auparavant.
La signature consistait en deux mutations qui se sont produites ensemble, l'une étant le changement d'une base adénine (A) en l'une quelconque des quatre autres bases d'ADN, et l'autre la perte d'un seul A dans les longues étendues polyA. Il y avait aussi un autre A supplémentaire sur l'autre brin de l'hélice d'ADN, situé à une distance de 3 à 4 bases du site de mutation.
Au stade final, l'équipe a commencé à explorer la façon dont la colibactine a causé des dommages à l'ADN. Ils ont découvert sa structure moléculaire et comment cela agissait sur l'ADN. La principale découverte était que la colibactine pouvait lier deux A simultanément, provoquant la formation d'une réticulation entre eux. Cela pourrait, à leur avis, expliquer pourquoi la colibactine a causé son modèle mutationnel unique.
L'étape suivante consistait à tracer cette signature dans d'autres cellules, à savoir, les cellules des patients atteints de cancer. Par ailleurs, les chercheurs n'ont pas lésiné sur ce point. Ils ont examiné des milliers de mutations dans plus de 5, 000 cancers, de nombreux types différents.
Une découverte passionnante est ressortie :plus de 5 % des cancers de l'intestin présentaient cette empreinte, mais il était présent dans moins d'un ADN cancéreux sur cent. Parmi ceux-ci, le tissu était connu pour être exposé à la même bactérie, comme le cancer de la bouche ou de la vessie.
De façon inquiétante, ce motif révélateur a également été trouvé dans l'ADN de patients atteints d'un cancer du côlon, ce qui pourrait bien indiquer un lien entre la bactérie et la maladie. Jens Puschhof dit, « On sait qu'E. coli peut infecter ces organes, et nous sommes impatients d'explorer si sa génotoxicité peut agir dans d'autres organes au-delà du côlon. »
Cette étude marque la première fois qu'un lien direct a été trouvé entre le microbiome humain et les mutations qui provoquent le développement des cancers.
Ce qui est effrayant, c'est que, selon les mots de Hans Clever de l'Institut Hubrecht, qui a mené l'étude, « Il existe actuellement sur le marché des probiotiques qui contiennent des souches génotoxiques d'E. coli. Certains de ces probiotiques sont également utilisés dans des essais cliniques au moment où nous parlons. Ces souches d'E. coli devraient être réévaluées de manière critique en laboratoire.
Il explique que malgré le soulagement à court terme de certaines affections douloureuses comme la fibromyalgie ou le syndrome du côlon irritable, lorsqu'il est utilisé pendant une courte période, ils pourraient causer le cancer après des décennies.
La découverte de cette signature de mutation pourrait aider à dépister les patients pour leurs chances de développer une tumeur, sur la base de la présence de cette souche génotoxique. On estime qu'il survient chez jusqu'à un cinquième des individus en bonne santé. Il est même possible qu'en utilisant les bons antibiotiques, ces bactéries pourraient être éradiquées, et les chances de développement tumoral sont nettement réduites. Ou au moins, il pourrait aider à détecter ces tumeurs très tôt dans leur évolution.
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