Ci sono migliaia di miliardi di batteri che vivono dentro e sul corpo umano. I batteri intestinali negli individui umani svolgono un ruolo unico sia nella salute che nella malattia. Essi innescano l'immunità durante il periodo formativo di 2 settimane subito dopo la nascita, prevengono l'invasione e la crescita eccessiva di specie batteriche patogene e mantengono l'integrità dell'epitelio intestinale, tra l'altro.
Un potenziale agente patogeno che si verifica comunemente nell'intestino umano è il batterio Escherichia coli ( E. coli ).
batterio Escherichia coli, E.coli, batteri gram-negativi a forma di bastoncino, parte della normale flora intestinale e agente eziologico di diarrea e infiammazione, Illustrazione 3D:Kateryna Kon / Shutterstock Le cellule cancerose si sviluppano a causa di mutazioni specifiche nel DNA, che provocano proliferazione sfrenata e perdita dei caratteri maturi, in molti casi, con conseguente crescita del tumore. Le mutazioni sono spesso causate dall'esposizione alla luce ultravioletta o dal fumo. Le esposizioni ripetute aumentano le possibilità che mutazioni dannose si accumulino all'interno di una cellula, causando trasformazioni cancerose.
Rappresentazione schematica dell'iniezione di batteri nel lume di un organoide, e un'immagine al microscopio a fluorescenza di tale organoide. Organoide intestinale umano (verde) pieno di batteri etichettati (blu). Credito immagine:Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, ©Istituto Hubrecht È noto che ogni tipo di danno al DNA provoca un modello visibile di danno al DNA chiamato firma o impronta mutazionale. Molte di queste impronte sono già note, che registrano l'effetto di agenti come l'esposizione ai raggi ultravioletti o il fumo. Così, la storia dell'esposizione può spesso essere conosciuta osservando l'impronta mutazionale. Però, gli effetti mutageni dei batteri intestinali erano sconosciuti fino a poco tempo fa.
Come spiega il ricercatore Ruben van Boxtel, “Queste firme possono avere un grande valore nel determinare le cause del cancro e possono persino indirizzare le strategie di trattamento. Possiamo identificare tali impronte mutazionali in diverse forme di cancro, anche nei tumori pediatrici. Questa volta ci siamo chiesti se anche i batteri genotossici lasciano il loro segno distintivo unico nel DNA”.
Illustrazione del legame della colibactina a una sequenza di DNA specifica. Credito immagine:DEMCON | nymus3D, ©Istituto Hubrecht Nello studio attuale, i ricercatori hanno esaminato gli organoidi intestinali, che sono minuscole masse di tessuto intestinale cresciuto come un mini-organo in laboratorio, per verificare se un ceppo specifico di E. coli induce mutazioni del DNA. Questo ceppo si trova in un quinto di tutti gli adulti.
I ricercatori hanno coltivato organoidi intestinali che sono stati poi esposti per cinque mesi a questo ceppo di E. coli , che produce una genotossina, una sostanza chimica che danneggia il DNA umano. La sostanza chimica coinvolta si chiama colibactina. Gli effetti di modificazione genetica di questa tossina significano che potrebbe danneggiare gli esseri umani causando mutazioni.
Dopo 5 mesi di esposizione, le cellule organoidi sono state sottoposte ad estrazione del DNA, e il tipo, così come il numero di mutazioni dovute alla presenza batterica, è stato analizzato.
I ricercatori hanno scoperto che c'era davvero un modello unico per le mutazioni che si sono verificate all'interno delle cellule organoidi. In altre parole, il ceppo testato di E. coli ha causato un modello di mutazione distintivo all'interno delle cellule umane.
"Ricordo l'emozione quando le prime firme sono apparse sullo schermo del computer, ” afferma Axel Rosendahl Huber. "Avevamo sperato in qualche indicazione di una firma che avremmo potuto seguire in altri esperimenti, ma i modelli erano più sorprendenti di qualsiasi firma che avevamo analizzato prima".
La firma consisteva in due mutazioni avvenute insieme, uno è il cambiamento di una base adenina (A) in una qualsiasi delle altre quattro basi del DNA, e l'altro la perdita di un singolo A in lunghi tratti di poliA. C'era anche un'altra A aggiuntiva sull'altro filamento dell'elica del DNA, situato a una distanza di 3-4 basi dal sito di mutazione.
Nella fase finale, il team ha iniziato a esplorare il modo in cui la colibactina ha causato danni al DNA. Hanno scoperto la sua struttura molecolare e come questo ha agito sul DNA. La scoperta principale è stata che la colibactina poteva legare due A contemporaneamente, provocando la formazione di un legame incrociato tra di loro. Questo potrebbe, secondo loro, spiegare perché la colibactina ha causato il suo modello mutazionale unico.
Il passo successivo è stato tracciare questa firma in altre celle, vale a dire, le cellule dei malati di cancro. Per di più, i ricercatori non hanno lesinato su questo. Hanno esaminato migliaia di mutazioni in oltre 5, 000 tumori, di tanti tipi diversi.
Una scoperta entusiasmante si è distinta:oltre il 5% dei tumori intestinali ha mostrato questa impronta, ma era presente in meno di un centinaio di altri DNA cancerosi. Tra questi, il tessuto era noto per essere esposto allo stesso batterio, come il cancro della bocca o della vescica urinaria.
minacciosamente, questo modello rivelatore è stato trovato anche nel DNA di pazienti con cancro al colon, che potrebbe indicare un legame tra i batteri e la malattia. Jens Puschhof dice, “È noto che E. coli può infettare questi organi, e siamo ansiosi di esplorare se la sua genotossicità può agire in altri organi oltre il colon”.
Questo studio segna la prima volta che viene trovata una connessione diretta tra il microbioma umano e le mutazioni che causano lo sviluppo del cancro.
La cosa spaventosa è che, nelle parole di Hans Clever dell'Hubrecht Institute, che ha condotto lo studio, “Ci sono probiotici attualmente sul mercato che contengono ceppi genotossici di E. coli. Alcuni di questi probiotici sono utilizzati anche negli studi clinici mentre parliamo. Questi ceppi di E. coli dovrebbero essere rivalutati criticamente in laboratorio”.
Spiega che nonostante il sollievo a breve termine per alcune condizioni dolorose come la fibromialgia o la sindrome dell'intestino irritabile, se usato per un breve periodo, potrebbero causare il cancro dopo decenni.
La scoperta di questa firma di mutazione potrebbe aiutare a selezionare i pazienti per le loro possibilità di sviluppare un tumore, in base alla presenza di questo ceppo genotossico. Si stima che si verifichi fino a un quinto degli individui sani. È anche possibile che usando gli antibiotici giusti, questi batteri potrebbero essere sradicati, e le possibilità di sviluppo del tumore notevolmente ridotte. O quantomeno, potrebbe aiutare a rilevare questi tumori molto presto nel loro corso.
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