Im und auf dem menschlichen Körper leben Billionen von Bakterien. Die Darmbakterien des Menschen spielen eine einzigartige Rolle für Gesundheit und Krankheit. Sie stärken die Immunität während der prägenden 2-Wochen-Periode direkt nach der Geburt, sie verhindern das Eindringen und Überwuchern pathogener Bakterienarten und erhalten die Integrität des Darmepithels, unter anderem.
Ein potenzieller Erreger, der häufig im menschlichen Darm vorkommt, ist das Bakterium Escherichia coli ( E coli ).
Escherichia coli-Bakterium, E coli, gramnegative stäbchenförmige Bakterien, Bestandteil der normalen Darmflora und Erreger von Durchfall und Entzündungen, 3D-Illustration:Kateryna Kon / Shutterstock Krebszellen entwickeln sich aufgrund spezifischer Mutationen in der DNA, die eine ungezügelte Vermehrung und den Verlust ausgereifter Eigenschaften verursachen, in vielen Fällen, was schließlich zu einem Tumorwachstum führt. Mutationen werden oft durch ultraviolettes Licht oder Rauchen verursacht. Wiederholte Expositionen erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass sich schädliche Mutationen in einer Zelle ansammeln, krebsartige Transformation verursachen.
Schematische Darstellung der Injektion von Bakterien in das Lumen eines Organoids, und ein fluoreszenzmikroskopisches Bild eines solchen Organoids. Menschliches Darmorganoid (grün) gefüllt mit markierten Bakterien (blau). Bildquelle:Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl-Huber, ©Hubrecht-Institut Es ist bekannt, dass jede Art von DNA-Schädigung ein sichtbares Muster von DNA-Schäden verursacht, das als Mutationssignatur oder Fußabdruck bezeichnet wird. Viele solcher Fußabdrücke sind bereits bekannt, die die Wirkung von Mitteln wie UV-Exposition oder Rauchen aufzeichnen. Daher, Die Expositionshistorie kann oft anhand des Mutations-Fußabdrucks ermittelt werden. Jedoch, die mutagene Wirkung von Darmbakterien war bis vor kurzem unbekannt.
Wie der Forscher Ruben van Boxtel erklärt, „Diese Signaturen können bei der Bestimmung von Krebsursachen von großem Wert sein und können sogar Behandlungsstrategien bestimmen. Wir können solche Mutations-Fußabdrücke bei verschiedenen Krebsarten identifizieren, auch bei Kinderkrebs. Diesmal haben wir uns gefragt, ob die genotoxischen Bakterien auch ihr einzigartiges Erkennungszeichen in der DNA hinterlassen.“
Illustration der Bindung von Colibactin an eine spezifische DNA-Sequenz. Bildquelle:DEMCON | nymus3D, ©Hubrecht-Institut In der aktuellen Studie die Ermittler untersuchten Darmorganoide, das sind winzige Ansammlungen von Darmgewebe, die im Labor als Mini-Organ gezüchtet werden, um zu testen, ob ein bestimmter Stamm von E coli induziert DNA-Mutationen. Diese Sorte kommt bei einem Fünftel aller Erwachsenen vor.
Die Forscher kultivierten Darmorganoide, die dann fünf Monate lang diesem Stamm von . ausgesetzt wurden E coli , die ein Genotoxin produziert, eine Chemikalie, die die menschliche DNA schädigt. Die beteiligte Chemikalie heißt Colibactin. Die genverändernde Wirkung dieses Toxins bedeutet, dass es dem Menschen schaden könnte, indem es Mutationen verursacht.
Nach 5 Monaten Exposition die organoiden Zellen wurden einer DNA-Extraktion unterzogen, und die Art, sowie die Anzahl der Mutationen aufgrund der Bakterienpräsenz, wurde analysiert.
Die Forscher fanden heraus, dass die Mutationen in den organoiden Zellen tatsächlich ein einzigartiges Muster aufweisen. Mit anderen Worten, der getestete E. coli-Stamm verursachte in menschlichen Zellen ein charakteristisches Mutationsmuster.
„Ich erinnere mich an die Aufregung, als die ersten Unterschriften auf dem Computerbildschirm erschienen, “, sagt Axel Rosendahl-Huber. „Wir hatten auf einen Hinweis auf eine Signatur gehofft, die wir in anderen Experimenten verfolgen könnten, aber die Muster waren auffälliger als jede Signatur, die wir zuvor analysiert hatten.“
Die Signatur bestand aus zwei Mutationen, die zusammen auftraten, eine davon ist der Wechsel einer Adeninbase (A) zu einer der anderen vier DNA-Basen, und zum anderen der Verlust eines einzelnen A in langen polyA-Strecken. Es gab auch ein weiteres zusätzliches A auf dem anderen Strang der DNA-Helix, in einem Abstand von 3-4 Basen von der Mutationsstelle entfernt.
In der Endphase, das Team begann zu erforschen, wie Colibactin DNA-Schäden verursacht. Sie fanden seine molekulare Struktur heraus und wie diese auf die DNA einwirkte. Das Hauptergebnis war, dass Colibactin zwei A gleichzeitig binden konnte, wodurch sich eine Quervernetzung zwischen ihnen bildet. Das könnte, ihrer Meinung nach, erklären, warum das Colibactin sein einzigartiges Mutationsmuster verursacht hat.
Der nächste Schritt bestand darin, diese Signatur in anderen Zellen zu verfolgen, nämlich, die Zellen von Krebspatienten. Außerdem, Daran haben die Forscher nicht gespart. Sie untersuchten Tausende von Mutationen in über 5, 000 Krebsarten, von vielen verschiedenen Arten.
Ein spannendes Ergebnis stach hervor:Mehr als 5 % der Darmkrebserkrankungen zeigten diesen Fußabdruck, aber es war in weniger als einer von hundert anderen Krebs-DNAs vorhanden. Unter diesen, das Gewebe war bekanntermaßen dem gleichen Bakterium ausgesetzt – etwa bei Mund- oder Harnblasenkrebs.
Bedrohlich, dieses verräterische Muster wurde auch in der DNA von Patienten mit Dickdarmkrebs gefunden, was durchaus auf einen Zusammenhang zwischen den Bakterien und der Krankheit hindeuten kann. Jens Puschhof sagt, „Es ist bekannt, dass E. coli diese Organe infizieren kann, und wir sind sehr daran interessiert zu untersuchen, ob seine Genotoxizität in anderen Organen außerhalb des Dickdarms wirken könnte.“
Diese Studie markiert das erste Mal, dass ein direkter Zusammenhang zwischen dem menschlichen Mikrobiom und den Mutationen, die die Entstehung von Krebs verursachen, gefunden wurde.
Das Erschreckende ist, dass mit den Worten von Hans Clever vom Hubrecht-Institut, die die Studie leitete, „Es gibt derzeit Probiotika auf dem Markt, die genotoxische Stämme von E. coli enthalten. Einige dieser Probiotika werden derzeit auch in klinischen Studien verwendet. Diese E. coli-Stämme sollten im Labor kritisch neu bewertet werden.“
Er erklärt, dass trotz der kurzfristigen Linderung bestimmter Schmerzzustände wie Fibromyalgie oder Reizdarmsyndrom, bei kurzzeitiger Anwendung, sie könnten nach Jahrzehnten Krebs verursachen.
Das Auffinden dieser Mutationssignatur könnte dabei helfen, Patienten auf ihre Wahrscheinlichkeit, einen Tumor zu entwickeln, zu untersuchen. basierend auf dem Vorhandensein dieses genotoxischen Stammes. Es wird geschätzt, dass es bei bis zu einem Fünftel der gesunden Personen auftritt. Es ist sogar möglich, dass mit den richtigen Antibiotika, diese Bakterien könnten ausgerottet werden, und die Chancen der Tumorentstehung deutlich reduziert. Oder zumindest, es könnte helfen, diese Tumoren sehr früh in ihrem Verlauf zu erkennen.
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