Stanford-UCSF-forskere rapporterer om ny kur mot forkjølelse i humane celler og mus

Midlertidig deaktivering av et enkelt protein inne i cellene våre kan være i stand til å beskytte oss mot forkjølelse og andre virussykdommer, ifølge en studie ledet av forskere ved Stanford University og University of California-San Francisco.

Funnene ble gjort i humane cellekulturer og hos mus.

Bestemorene våre har alltid spurt oss, 'Hvis du er så smart, hvorfor har du ikke funnet en kur mot forkjølelse? Nå har vi en ny måte å gjøre det på. "

Jan Carette, PhD, førsteamanuensis i mikrobiologi og immunologi

Tilnærmingen til å målrette proteiner i våre egne celler fungerte også for å stoppe virus assosiert med astma, encefalitt og polio.

Forkjølelse, eller ikke-influensarelaterte øvre luftveisinfeksjoner, er for det meste en ukelang plage. De er også verdens vanligste smittsomme sykdom, koster USAs økonomi anslagsvis 40 milliarder dollar i året. Minst halvparten av alle forkjølelser er et resultat av rhinovirusinfeksjoner. Det er omtrent 160 kjente typer rhinovirus, som hjelper deg med å forklare hvorfor forkjølelse ikke hindrer deg i å få en til en måned senere. Gjør saken verre, rhinovirus er utsatt for mutasjon og som et resultat, raskt å utvikle medikamentresistens, samt for å unngå immunovervåking forårsaket av tidligere eksponering eller en vaksine.

I en studie som skal publiseres online 16. september i Naturmikrobiologi , Carette og hans medarbeidere fant en måte å stoppe et bredt spekter av enterovirus, inkludert rhinovirus, fra å replikere inne i menneskelige celler i kultur, så vel som hos mus. De oppnådde denne bragden ved å deaktivere et protein, i pattedyrceller og som alle enterovirus ser ut til å trenge for å replikere.

Carette deler seniorforfatterskap med Or Gozani, MD, PhD, professor i biologi ved Stanford og Dr. Morris Herzstein professor i biologi; Raul Andino, PhD, professor i mikrobiologi og immunologi ved UCSF; og Nevan Krogan, PhD, professor i cellulær og molekylær farmakologi ved UCSF. Hovedforfatterne er tidligere Stanford -kandidatstudent Jonathan Diep, PhD, og Stanford postdoktorer Yaw Shin Ooi, PhD, og Alex Wilkinson, PhD.

Velkjent og fryktet

Et av de mest kjente og fryktede enterovirusene er poliovirus. Inntil en effektiv vaksine kom på 1950 -tallet, viruset stavet lammelse og død for mange tusen barn hvert år i USA alene. Siden 2014 har en annen type enterovirus, EV-D68, har vært implisert i forvirrende toårige utbrudd av en poliolignende sykdom, akutt slapp myelitt, i USA og Europa. Andre enterovirus kan forårsake encefalitt og myokarditt - betennelse i hjernen og hjertet, henholdsvis.

Som alle virus, enterovirus reiser lett. For å replikere, de drar fordel av proteiner i cellene de infiserer.

For å se hvilke proteiner i menneskelige celler som er avgjørende for enteroviral fruktbarhet, etterforskerne brukte en genombred skjerm utviklet i Carettes laboratorium. De genererte en dyrket linje med menneskelige celler som enterovirus kan infisere. Forskerne brukte deretter genredigering for å tilfeldig deaktivere et enkelt gen i hver av cellene. Den resulterende kulturen inneholdt, totalt sett, celler som mangler ett eller annet av hvert gen i genomet vårt.

Forskerne infiserte kulturen med RV-C15, et rhinovirus som er kjent for å forverre astma hos barn, og deretter med EV-C68, implisert i akutt slapp myelitt. I hvert tilfelle, noen celler klarte å overleve infeksjon og gyte kolonier. Forskerne var i stand til å bestemme hvilket gen i hver overlevende koloni som var slått ut av drift. Mens både RV-C15 og EV-D68 begge er enterovirus, de er taksonomisk forskjellige og krever forskjellige vertscelleproteiner for å utføre replikasjonsstrategiene sine. Så, de fleste menneskelige gener som koder for proteinene hver viraltype som trengs for å trives, var forskjellige, også. Men det var bare en håndfull individuelle gener hvis fravær dempet begge typer evne til å komme seg inn i celler, gjenskape, byste ut av hotellrommene sine og invadere nye celler. Spesielt ett av disse genene skilte seg ut. Dette genet koder for et enzym som heter SETD3. "Det var helt klart avgjørende for viral suksess, men det var ikke mye man visste om det, "Sa Carette.

Forskerne genererte en kultur av menneskelige celler som mangler SETD3 og prøvde å infisere dem med flere forskjellige typer enterovirus-EV-D68, poliovirus, tre forskjellige typer rhinovirus og to varianter av coxsackievirus, som kan forårsake myokarditt. Ingen av disse virusene kunne replikere seg i de SETD3-mangelfulle cellene, selv om alle viste seg i stand til å pille celler hvis SETD3-produserende evne ble gjenopprettet.

Forskerne observerte en 1, 000 ganger reduksjon i et mål for viral replikasjon inne i menneskelige celler som mangler SETD3, sammenlignet med kontroller. Slår ut SETD3-funksjonen i humane bronkiale epitelceller infisert med forskjellige rhinovirus eller med EV-D68 kuttreplikasjon omtrent 100 ganger.

Ugjennomtrengelige mus

Mus som ble bioteknisk utviklet for å fullstendig mangle SETD3 vokste til tilsynelatende sunn voksen alder og var fruktbar, men de var ugjennomtrengelige for infeksjon av to forskjellige enterovirus som kan forårsake paralytisk og dødelig encefalitt, selv når disse virusene ble injisert direkte i musens hjerner like etter at de var nyfødte.

"I motsetning til vanlige mus, de SETD3-mangelfulle musene var helt upåvirket av viruset, "Carette sa." Det var viruset som var dødt i vannet, ikke musen. "

Enterovirus, forskerne lærte, har ingen bruk for delen av SETD3 som cellene bruker for rutinemessig enzymatisk aktivitet. I stedet, enterovirus kjører rundt et protein hvis interaksjon med en annen del av SETD3 -molekylet, på en ennå ukjent måte, er nødvendig for replikasjonen.

"Dette gir oss håp om at vi kan utvikle et legemiddel med bred antiviral aktivitet mot ikke bare forkjølelse, men kanskje alle enterovirus, uten å forstyrre SETD3s vanlige funksjon i cellene våre, "Sa Carette.

Carette og Gozani er medlemmer av Stanford Bio-X og Stanford Maternal &Child Health Research Institute, så vel som fakultetsstipendiater ved Stanford ChEM-H. Gozani er medlem av Stanford Cancer Institute.

• Tarmbakterielle endringer påvirker resultatene av lupusbehandling under graviditet
• Ny innsats for å studere gastrointestinale gasser og deres innflytelse på tarmlidelser