Investigadores de Stanford-UCSF informan sobre una nueva cura para el resfriado común en células humanas y ratones

La desactivación temporal de una sola proteína dentro de nuestras células podría protegernos del resfriado común y otras enfermedades virales. según un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Stanford y la Universidad de California-San Francisco.

Los hallazgos se realizaron en cultivos de células humanas y en ratones.

Nuestras abuelas siempre nos han estado preguntando 'Si eres tan inteligente, ¿Por qué no ha encontrado una cura para el resfriado común? Ahora tenemos una nueva forma de hacerlo ".

Jan Carette, Doctor, profesor asociado de microbiología e inmunología

El enfoque de apuntar a las proteínas en nuestras propias células también funcionó para detener los virus asociados con el asma, encefalitis y poliomielitis.

Resfriados o infecciones de las vías respiratorias superiores no relacionadas con la influenza, son en su mayor parte una molestia de una semana. También son la enfermedad infecciosa más común del mundo, lo que le cuesta a la economía de los Estados Unidos un estimado de $ 40 mil millones al año. Al menos la mitad de todos los resfriados son el resultado de infecciones por rinovirus. Hay aproximadamente 160 tipos conocidos de rinovirus, lo que ayuda a explicar por qué contraer un resfriado no le impide contraer otro un mes después. Para empeorar las cosas Los rinovirus son altamente propensos a mutaciones y, como resultado, rápido para desarrollar resistencia a los medicamentos, así como para evadir la vigilancia inmunológica provocada por una exposición previa o una vacuna.

En un estudio que se publicará en línea el 16 de septiembre en Microbiología de la naturaleza , Carette y sus asociados encontraron una manera de detener una amplia gama de enterovirus, incluidos los rinovirus, de replicarse dentro de las células humanas en cultivo, así como en ratones. Lograron esta hazaña desactivando una proteína, en células de mamíferos y que todos los enterovirus parecen necesitar para replicarse.

Carette comparte la autoría principal con Or Gozani, MARYLAND, Doctor, profesor de biología en Stanford y profesor de biología Dr. Morris Herzstein; Raúl Andino, Doctor, profesor de microbiología e inmunología en UCSF; y Nevan Krogan, Doctor, profesor de farmacología celular y molecular en UCSF. Los autores principales son el ex estudiante graduado de Stanford Jonathan Diep, Doctor, y los eruditos postdoctorales de Stanford Yaw Shin Ooi, Doctor, y Alex Wilkinson, Doctor.

Bien conocido y temido

Uno de los enterovirus más conocidos y temidos es el poliovirus. Hasta el advenimiento de una vacuna eficaz en la década de 1950, el virus significa parálisis y muerte para muchos miles de niños cada año solo en los Estados Unidos. Desde 2014, otro tipo de enterovirus, EV-D68, ha sido implicado en desconcertantes estallidos bienales de una enfermedad similar a la poliol, mielitis flácida aguda, en Estados Unidos y Europa. Otros enterovirus pueden causar encefalitis y miocarditis:inflamación del cerebro y el corazón, respectivamente.

Como todos los virus los enterovirus viajan con ligereza. Para replicar, aprovechan las proteínas de las células que infectan.

Para ver qué proteínas en las células humanas son cruciales para la fecundidad enteroviral, los investigadores utilizaron una pantalla de todo el genoma desarrollada en el laboratorio de Carette. Generaron una línea cultivada de células humanas que los enterovirus podrían infectar. Luego, los investigadores utilizaron la edición de genes para desactivar aleatoriamente un solo gen en cada una de las células. La cultura resultante contenía, en total, células que carecen de uno u otro de todos los genes de nuestro genoma.

Los científicos infectaron el cultivo con RV-C15, un rinovirus conocido por exacerbar el asma en los niños, y luego con EV-C68, implicado en mielitis flácida aguda. En cada caso, algunas células lograron sobrevivir a la infección y engendrar colonias. Los científicos pudieron determinar qué gen de cada colonia superviviente había quedado fuera de servicio. Si bien tanto RV-C15 como EV-D68 son enterovirus, son taxonómicamente distintos y requieren diferentes proteínas de la célula huésped para ejecutar sus estrategias de replicación. Entonces, la mayoría de los genes humanos que codifican las proteínas que cada tipo viral necesitaba para prosperar eran diferentes, también. Pero solo había un puñado de genes individuales cuya ausencia sofocaba la capacidad de ambos tipos para ingresar a las células. reproducir exactamente, salir de sus habitaciones de hotel celulares e invadir nuevas celdas. Uno de estos genes se destacó en particular. Este gen codifica una enzima llamada SETD3. "Claramente fue esencial para el éxito viral, pero no se sabía mucho al respecto, "Dijo Carette.

Los científicos generaron un cultivo de células humanas que carecían de SETD3 e intentaron infectarlas con varios tipos diferentes de enterovirus:EV-D68, poliovirus, tres tipos diferentes de rinovirus y dos variedades de coxsackievirus, que puede causar miocarditis. Ninguno de estos virus podría replicarse en las células deficientes en SETD3, aunque todos demostraron ser capaces de saquear las células cuya capacidad de producción de SETD3 fue restaurada.

Los investigadores observaron un 1, Reducción de 000 veces en una medida de la replicación viral dentro de las células humanas que carecen de SETD3, en comparación con los controles. La desactivación de la función SETD3 en células epiteliales bronquiales humanas infectadas con varios rinovirus o con EV-D68 corta la replicación aproximadamente 100 veces.

Ratones impermeables

Los ratones modificados mediante bioingeniería para carecer por completo de SETD3 crecieron hasta una edad adulta aparentemente sana y eran fértiles. sin embargo, eran inmunes a la infección por dos enterovirus distintos que pueden causar encefalitis paralítica y fatal, incluso cuando estos virus se inyectaron directamente en el cerebro de los ratones poco después de su nacimiento.

"A diferencia de los ratones normales, los ratones deficientes en SETD3 no se vieron afectados en absoluto por el virus, ", Dijo Carette." Era el virus que estaba muerto en el agua, no el ratón ".

Enterovirus, los científicos aprendieron, no tienen ningún uso para la sección de SETD3 que las células emplean para la actividad enzimática de rutina. En lugar de, los enterovirus se mueven alrededor de una proteína cuya interacción con una parte diferente de la molécula SETD3, de alguna manera aún desconocida, es necesario para su replicación.

"Esto nos da la esperanza de que podamos desarrollar un fármaco con una amplia actividad antiviral no solo contra el resfriado común sino también contra todos los enterovirus". sin siquiera perturbar la función regular de SETD3 en nuestras células, "Dijo Carette.

Carette y Gozani son miembros de Stanford Bio-X y del Stanford Maternal &Child Health Research Institute, así como miembros de la facultad de Stanford ChEM-H. Gozani es miembro del Stanford Cancer Institute.

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