Die Ergebnisse wurden in menschlichen Zellkulturen und in Mäusen gemacht.
Unsere Omas haben uns immer gefragt, „Wenn du so schlau bist, Warum haben Sie sich kein Heilmittel gegen die Erkältung einfallen lassen? Jetzt haben wir einen neuen Weg, dies zu tun."
Jan Carette, Doktortitel, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie
Der Ansatz, Proteine in unseren eigenen Zellen anzugreifen, hat auch dazu beigetragen, mit Asthma assoziierte Viren zu stoppen. Enzephalitis und Polio.
Erkältungen, oder nicht grippebedingte Infektionen der oberen Atemwege, sind meist ein wochenlanges Ärgernis. Sie sind auch die weltweit häufigste Infektionskrankheit, Das kostet die US-Wirtschaft schätzungsweise 40 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Mindestens die Hälfte aller Erkältungen sind die Folge einer Rhinovirus-Infektion. Es gibt ungefähr 160 bekannte Rhinovirus-Typen, Das hilft zu erklären, warum eine Erkältung Sie nicht davon abhält, einen Monat später eine weitere zu bekommen. Erschwerend kommt hinzu, Rhinoviren sind stark mutationsanfällig und als Ergebnis, schnell Resistenzen entwickeln, sowie um die Immunüberwachung durch eine vorherige Exposition oder einen Impfstoff zu umgehen.
In einer Studie, die am 16. September online veröffentlicht werden soll Naturmikrobiologie , Carette und seine Mitarbeiter fanden einen Weg, ein breites Spektrum an Enteroviren zu stoppen. einschließlich Rhinoviren, von der Replikation in menschlichen Zellen in Kultur, sowie bei Mäusen. Sie haben dieses Kunststück vollbracht, indem sie ein Protein deaktiviert haben, in Säugerzellen und alle Enteroviren scheinen zu benötigen, um sich zu replizieren.
Carette teilt sich die leitende Autorschaft mit Or Gozani, MD, Doktortitel, Professor für Biologie in Stanford und Dr. Morris Herzstein Professor für Biologie; Raul Andino, Doktortitel, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der UCSF; und Nevan Krogan, Doktortitel, Professor für zelluläre und molekulare Pharmakologie an der UCSF. Die Hauptautoren sind der ehemalige Stanford-Doktorand Jonathan Diep, Doktortitel, und Stanford-Postdoktoranden Yaw Shin Ooi, Doktortitel, und Alex Wilkinson, Doktorat.
Eines der bekanntesten und gefürchtetsten Enteroviren ist das Poliovirus. Bis zum Aufkommen eines wirksamen Impfstoffs in den 1950er Jahren Allein in den USA führte das Virus jedes Jahr zu Lähmungen und zum Tod von vielen Tausend Kindern. Seit 2014, eine andere Art von Enterovirus, EV-D68, wurde mit rätselhaften zweijährigen Ausbrüchen einer polioähnlichen Krankheit in Verbindung gebracht, akute schlaffe Myelitis, in den USA und Europa. Andere Enteroviren können Enzephalitis und Myokarditis verursachen – Entzündungen des Gehirns und des Herzens, bzw.
Wie alle Viren Enteroviren reisen leicht. Um zu replizieren, Sie nutzen Proteine in den Zellen, die sie infizieren.
Um zu sehen, welche Proteine in menschlichen Zellen für die enterovirale Fruchtbarkeit entscheidend sind, die Forscher verwendeten einen genomweiten Screen, der in Carettes Labor entwickelt wurde. Sie erzeugten eine kultivierte Linie menschlicher Zellen, die Enteroviren infizieren konnten. Die Forscher verwendeten dann die Gen-Editierung, um ein einzelnes Gen in jeder der Zellen nach dem Zufallsprinzip zu deaktivieren. Die resultierende Kultur enthielt, in der Summe, Zellen, denen das eine oder andere Gen in unserem Genom fehlt.
Die Wissenschaftler infizierten die Kultur mit RV-C15, ein Rhinovirus, von dem bekannt ist, dass es Asthma bei Kindern verschlimmert, und dann mit EV-C68, an akuter schlaffer Myelitis beteiligt. In jedem Fall, Einige Zellen überlebten eine Infektion und brachten Kolonien hervor. Die Wissenschaftler konnten feststellen, welches Gen in jeder überlebenden Kolonie außer Betrieb genommen wurde. Während sowohl RV-C15 als auch EV-D68 Enteroviren sind, sie sind taxonomisch verschieden und benötigen unterschiedliche Wirtszellproteine, um ihre Replikationsstrategien auszuführen. So, die meisten menschlichen Gene, die die Proteine kodieren, die jeder Virustyp zum Gedeihen benötigt, waren unterschiedlich. auch. Aber es gab nur eine Handvoll einzelner Gene, deren Fehlen die Fähigkeit beider Typen erstickte, in Zellen einzudringen. replizieren, brechen aus ihren zellularen Hotelzimmern aus und dringen in neue Zellen ein. Eines dieser Gene stach besonders hervor. Dieses Gen kodiert ein Enzym namens SETD3. "Es war eindeutig wesentlich für den viralen Erfolg, aber darüber war nicht viel bekannt, “ sagte Carette.
Die Wissenschaftler erzeugten eine Kultur menschlicher Zellen, denen SETD3 fehlte, und versuchten, sie mit verschiedenen Arten von Enteroviren zu infizieren – EV-D68, Poliovirus, drei verschiedene Rhinovirus- und zwei Coxsackievirus-Varianten, die eine Myokarditis verursachen können. Keines dieser Viren konnte sich in den SETD3-defizienten Zellen replizieren, obwohl sich alle als fähig erwiesen, Zellen zu plündern, deren SETD3-Produktionsfähigkeit wiederhergestellt wurde.
Die Forscher beobachteten eine 1, 000-fache Verringerung eines Maßes der Virusreplikation in menschlichen Zellen, denen SETD3 fehlt, im Vergleich zu Kontrollen. Das Ausschalten der SETD3-Funktion in menschlichen Bronchialepithelzellen, die mit verschiedenen Rhinoviren oder mit EV-D68 infiziert waren, schnitt die Replikation etwa 100-fach ab.
Mäuse, denen SETD3 vollständig fehlte, wuchsen zu einem anscheinend gesunden Erwachsenenalter heran und waren fruchtbar. dennoch waren sie unempfindlich gegenüber einer Infektion durch zwei verschiedene Enteroviren, die paralytische und tödliche Enzephalitis verursachen können. selbst wenn diese Viren kurz nach ihrer Geburt direkt in das Gehirn der Mäuse injiziert wurden.
„Im Gegensatz zu normalen Mäusen die SETD3-defizienten Mäuse waren vom Virus völlig unbeeinflusst, ", sagte Carette. "Es war das Virus, das im Wasser tot war, nicht die Maus."
Enteroviren, Die Wissenschaftler haben gelernt, haben keine Verwendung für den Abschnitt von SETD3, den Zellen für die routinemäßige enzymatische Aktivität verwenden. Stattdessen, Enteroviren schleppen ein Protein herum, dessen Interaktion mit einem anderen Teil des SETD3-Moleküls, auf eine noch unbekannte Weise, ist für ihre Replikation notwendig.
„Dies gibt uns die Hoffnung, ein Medikament mit breiter antiviraler Wirkung nicht nur gegen Erkältung, sondern vielleicht gegen alle Enteroviren entwickeln zu können. ohne die reguläre Funktion von SETD3 in unseren Zellen zu stören, “ sagte Carette.
Carette und Gozani sind Mitglieder von Stanford Bio-X und dem Stanford Maternal &Child Health Research Institute. sowie Fakultätsstipendiaten des Stanford ChEM-H. Gozani ist Mitglied des Stanford Cancer Institute.
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