Des chercheurs de Stanford-UCSF signalent un nouveau remède contre le rhume dans les cellules humaines et les souris

Désactiver temporairement une seule protéine à l'intérieur de nos cellules pourrait nous protéger du rhume et d'autres maladies virales, selon une étude menée par des chercheurs de l'Université de Stanford et de l'Université de Californie à San Francisco.

Les découvertes ont été faites sur des cultures de cellules humaines et sur des souris.

Nos grands-mères nous ont toujours demandé, 'Si vous êtes si intelligent, pourquoi n'avez-vous pas trouvé de remède contre le rhume ?. Maintenant, nous avons une nouvelle façon de le faire."

Jan Carette, Doctorat, professeur agrégé de microbiologie et d'immunologie

L'approche consistant à cibler des protéines dans nos propres cellules a également permis d'arrêter les virus associés à l'asthme, encéphalite et polio.

rhumes, ou infections des voies respiratoires supérieures non liées à la grippe, sont pour la plupart une nuisance d'une semaine. Il s'agit également de la maladie infectieuse la plus courante au monde, coûtant à l'économie américaine environ 40 milliards de dollars par an. Au moins la moitié de tous les rhumes sont le résultat d'infections à rhinovirus. Il existe environ 160 types connus de rhinovirus, ce qui aide à expliquer pourquoi un rhume ne vous empêche pas d'en attraper un autre un mois plus tard. Faire empirer les choses, les rhinovirus sont très sujets aux mutations et, par conséquent, développer rapidement une résistance aux médicaments, ainsi que pour échapper à la surveillance immunitaire induite par une exposition antérieure ou un vaccin.

Dans une étude qui sera publiée en ligne le 16 septembre dans Microbiologie naturelle , Carette et ses associés ont trouvé un moyen d'arrêter un large éventail d'entérovirus, y compris les rhinovirus, de se répliquer à l'intérieur des cellules humaines en culture, ainsi que chez la souris. Ils ont accompli cet exploit en désactivant une protéine, dans les cellules de mammifères et dont tous les entérovirus semblent avoir besoin pour se répliquer.

Carette partage la paternité principale avec Or Gozani, MARYLAND, Doctorat, professeur de biologie à Stanford et professeur de biologie Dr. Morris Herzstein; Raul Andino, Doctorat, professeur de microbiologie et d'immunologie à l'UCSF; et Nevan Krogan, Doctorat, professeur de pharmacologie cellulaire et moléculaire à l'UCSF. Les auteurs principaux sont l'ancien étudiant diplômé de Stanford Jonathan Diep, Doctorat, et les boursiers postdoctoraux de Stanford Yaw Shin Ooi, Doctorat, et Alex Wilkinson, Doctorat.

Bien connu et redouté

L'un des entérovirus les plus connus et les plus redoutés est le poliovirus. Jusqu'à l'avènement d'un vaccin efficace dans les années 1950, le virus a entraîné la paralysie et la mort de plusieurs milliers d'enfants chaque année aux États-Unis seulement. Depuis 2014, un autre type d'entérovirus, EV-D68, a été impliqué dans des explosions biennales déroutantes d'une maladie semblable à la poliomyélite, myélite flasque aiguë, aux États-Unis et en Europe. D'autres entérovirus peuvent provoquer une encéphalite et une myocardite - inflammation du cerveau et du cœur, respectivement.

Comme tous les virus, les entérovirus voyagent légèrement. Pour reproduire, ils tirent parti des protéines des cellules qu'ils infectent.

Pour voir quelles protéines dans les cellules humaines sont cruciales pour la fécondité entérovirale, les chercheurs ont utilisé un criblage à l'échelle du génome développé dans le laboratoire de Carette. Ils ont généré une lignée cultivée de cellules humaines que les entérovirus pourraient infecter. Les chercheurs ont ensuite utilisé l'édition de gènes pour désactiver au hasard un seul gène dans chacune des cellules. La culture résultante contenait, dans l'ensemble, cellules dépourvues de l'un ou l'autre de chaque gène de notre génome.

Les scientifiques ont infecté la culture avec RV-C15, un rhinovirus connu pour exacerber l'asthme chez les enfants, puis avec EV-C68, impliqué dans la myélite flasque aiguë. Dans chaque cas, certaines cellules ont réussi à survivre à l'infection et à frayer des colonies. Les scientifiques ont pu déterminer quel gène dans chaque colonie survivante avait été mis hors service. Alors que RV-C15 et EV-D68 sont tous deux des entérovirus, ils sont taxonomiquement distincts et nécessitent différentes protéines de la cellule hôte pour exécuter leurs stratégies de réplication. Donc, la plupart des gènes humains codant les protéines dont chaque type viral avait besoin pour prospérer étaient différents, trop. Mais il n'y avait qu'une poignée de gènes individuels dont l'absence étouffait la capacité des deux types à pénétrer à l'intérieur des cellules, reproduire, sortir de leurs chambres d'hôtel cellulaires et envahir de nouvelles cellules. L'un de ces gènes s'est particulièrement distingué. Ce gène code pour une enzyme appelée SETD3. "C'était clairement essentiel au succès viral, mais on n'en savait pas grand chose, " dit Carette.

Les scientifiques ont généré une culture de cellules humaines dépourvues de SETD3 et ont essayé de les infecter avec plusieurs types d'entérovirus différents - EV-D68, poliovirus, trois types différents de rhinovirus et deux variétés de coxsackievirus, qui peut provoquer une myocardite. Aucun de ces virus n'a pu se répliquer dans les cellules déficientes en SETD3, bien que tous se soient avérés capables de piller des cellules dont la capacité de production de SETD3 a été restaurée.

Les chercheurs ont observé un 1, Réduction de 000 fois d'une mesure de la réplication virale à l'intérieur des cellules humaines dépourvues de SETD3, par rapport aux témoins. L'inactivation de la fonction SETD3 dans les cellules épithéliales bronchiques humaines infectées par divers rhinovirus ou avec EV-D68 coupe la réplication d'environ 100 fois.

Souris imperméables

Les souris génétiquement modifiées pour manquer complètement de SETD3 ont atteint l'âge adulte apparemment en bonne santé et étaient fertiles, pourtant ils étaient insensibles à l'infection par deux entérovirus distincts qui peuvent provoquer une encéphalite paralytique et mortelle, même lorsque ces virus ont été injectés directement dans le cerveau des souris peu après leur naissance.

"Contrairement aux souris normales, les souris déficientes en SETD3 n'ont pas été du tout affectées par le virus, " dit Carette. " C'était le virus qui était mort dans l'eau, pas la souris."

entérovirus, les scientifiques ont appris, n'ont aucune utilité pour la section de SETD3 que les cellules utilisent pour l'activité enzymatique de routine. Au lieu, les entérovirus charrient autour d'une protéine dont l'interaction avec une autre partie de la molécule SETD3, d'une manière encore inconnue, est nécessaire à leur réplication.

"Cela nous donne l'espoir de pouvoir développer un médicament avec une large activité antivirale contre non seulement le rhume, mais peut-être tous les entérovirus, sans même perturber le fonctionnement régulier de SETD3 dans nos cellules, " dit Carette.

Carette et Gozani sont membres de Stanford Bio-X et du Stanford Maternal &Child Health Research Institute, ainsi que des membres du corps professoral de Stanford ChEM-H. Gozani est membre du Stanford Cancer Institute.

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