Stanfordo-UCSF tyrėjai praneša apie naują vaistą nuo peršalimo žmogaus ląstelėse ir pelėse

Mūsų močiutės visada klausė mūsų, 'Jei tu toks protingas, kodėl nesugalvojote vaistų nuo peršalimo ?. Dabar turime naują būdą tai padaryti “.

Janas Carette, Daktaras, mikrobiologijos ir imunologijos docentas

Metodas nukreipti baltymus į mūsų pačių ląsteles taip pat padėjo sustabdyti virusus, susijusius su astma, encefalitas ir poliomielitas.

Peršalimas, ar su gripu nesusijusios viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, dažniausiai trukdo visą savaitę. Jie taip pat yra labiausiai paplitusi infekcinė liga pasaulyje, JAV ekonomikai kasmet kainuoja apie 40 mlrd. Bent pusę peršalimo ligų sukelia rinovirusinės infekcijos. Yra žinoma apie 160 rinoviruso tipų, tai padeda paaiškinti, kodėl peršalimas netrukdo po mėnesio susirgti dar vienu. Dar blogiau, rinovirusai yra labai linkę į mutacijas ir kaip rezultatas, greitai vystosi atsparumas vaistams, taip pat išvengti imuninės priežiūros, kurią sukėlė ankstesnis poveikis ar vakcina.

Tyrime, kuris bus paskelbtas internete rugsėjo 16 d Gamtos mikrobiologija , Carette ir jo bendradarbiai rado būdą, kaip sustabdyti daugybę enterovirusų, įskaitant rinovirusus, daugintis žmogaus ląstelėse kultūroje, taip pat ir pelėms. Jie tai padarė, išjungdami baltymą, žinduolių ląstelėse ir kad visiems enterovirusams reikia daugintis.

Carette dalijasi vyresniąja autorystė su Or Gozani, MD, Daktaras, Stanfordo biologijos profesorius ir daktaras Morris Herzstein biologijos profesorius; Raulis Andino, Daktaras, UCSF mikrobiologijos ir imunologijos profesorius; ir Nevanas Kroganas, Daktaras, UCSF ląstelių ir molekulinės farmakologijos profesorius. Pagrindiniai autoriai yra buvęs Stanfordo magistrantas Jonathanas Diepas, Daktaras, ir Stanfordo doktorantai Yaw Shin Ooi, Daktaras, ir Alexas Wilkinsonas, Daktaras.

Žinomas ir bijo

Vienas iš labiausiai žinomų ir baisiausių enterovirusų yra poliovirusas. Iki veiksmingos vakcinos atsiradimo 1950 m. virusas sukėlė paralyžių ir mirtį daugeliui tūkstančių vaikų kasmet vien JAV. Nuo 2014 m. kitas enteroviruso tipas, EV-D68, buvo susijęs su mįslingomis kas dvejus metus vykstančiomis poliomielito ligomis, ūminis suglebęs mielitas, JAV ir Europoje. Kiti enterovirusai gali sukelti encefalitą ir miokarditą - smegenų ir širdies uždegimą, atitinkamai.

Kaip ir visi virusai, enterovirusai keliauja lengvai. Norėdami pakartoti, jie naudojasi užkrėstų ląstelių proteinais.

Norėdami pamatyti, kokie baltymai žmogaus ląstelėse yra labai svarbūs enterovirusiniam vaisingumui, tyrėjai naudojo genomo masto ekraną, sukurtą Carette laboratorijoje. Jie sukūrė kultivuotą žmogaus ląstelių liniją, kurią enterovirusai gali užkrėsti. Tada tyrėjai naudojo genų redagavimą, kad atsitiktinai išjungtų vieną geną kiekvienoje ląstelėje. Gautoje kultūroje buvo visumoje, ląstelės, kuriose nėra vieno ar kito kiekvieno mūsų genomo geno.

Mokslininkai užkrėtė kultūrą RV-C15, rinovirusas, kuris, kaip žinoma, paūmina vaikų astmą, ir tada su EV-C68, susijęs su ūminiu suglebusiu mielitu. Kiekvienu atveju kai kurioms ląstelėms pavyko išgyventi infekciją ir neršti kolonijas. Mokslininkai sugebėjo nustatyti, kuris genas kiekvienoje išlikusioje kolonijoje buvo išjungtas. Nors RV-C15 ir EV-D68 yra enterovirusai, jie yra taksonomiškai skirtingi ir jiems reikia skirtingų šeimininko ląstelių baltymų, kad galėtų vykdyti savo replikacijos strategijas. Taigi, dauguma žmogaus genų, koduojančių baltymus, kurių kiekvienas klestėjimo virusas buvo reikalingas, buvo skirtingi, taip pat. Tačiau buvo tik keletas atskirų genų, kurių nebuvimas slopino abiejų tipų gebėjimą patekti į ląsteles, atkartoti, išsiveržti iš korinio viešbučio kambarių ir įsiveržti į naujas kameras. Ypač išsiskyrė vienas iš šių genų. Šis genas koduoja fermentą, vadinamą SETD3. „Tai buvo labai svarbu virusinei sėkmei, bet apie tai nebuvo daug žinoma, “, - sakė Carette.

Mokslininkai sukūrė žmogaus ląstelių kultūrą, neturinčią SETD3, ir bandė jas užkrėsti kelių skirtingų tipų enterovirusais-EV-D68, poliovirusas, trys skirtingi rinoviruso tipai ir dvi koksakio viruso rūšys, kuris gali sukelti miokarditą. Nė vienas iš šių virusų negalėjo daugintis ląstelėse, kuriose trūksta SETD3, nors visi pasirodė galintys išplėšti ląsteles, kurių SETD3 gamybos galimybės buvo atkurtos.

Mokslininkai pastebėjo 1, 000 kartų sumažėjo viruso replikacijos žmogaus ląstelėse, neturinčių SETD3, matas palyginti su kontroliniais. SETD3 funkcijos panaikinimas žmogaus bronchų epitelio ląstelėse, užkrėstose įvairiais rinovirusais arba EV-D68, sumažina replikaciją maždaug 100 kartų.

Nepralaidžios pelės

Pelės, sukurtos visiškai neturint SETD3, išaugo iki sveiko suaugusio amžiaus ir buvo vaisingos, tačiau jie nepraleido infekcijos dviem skirtingais enterovirusais, kurie gali sukelti paralyžių ir mirtiną encefalitą, net kai šie virusai buvo švirkščiami tiesiai į pelių smegenis netrukus po jų gimimo.

„Priešingai nei įprastos pelės, pelėms, kurioms trūksta SETD3, virusas visiškai nepaveikė, "Carette sakė." Tai buvo virusas, kuris mirė vandenyje, ne pelė ".

Enterovirusai, mokslininkai sužinojo, nenaudokite SETD3 skyriaus, kurį ląstelės naudoja įprastiniam fermentiniam aktyvumui. Vietoj to, enterovirusų vežimėlis aplink baltymą, kurio sąveika su kita SETD3 molekulės dalimi, kažkokiu dar nežinomu būdu, yra būtinas jų atkartojimui.

„Tai suteikia mums vilties, kad galime sukurti vaistą, turintį platų antivirusinį aktyvumą nuo ne tik peršalimo, bet ir visų enterovirusų, net netrikdant įprastos SETD3 funkcijos mūsų ląstelėse, “, - sakė Carette.

Carette ir Gozani yra „Stanford Bio-X“ ir Stanfordo motinos ir vaiko sveikatos tyrimų instituto nariai, taip pat Stanfordo ChEM-H dėstytojai. Gozani yra Stanfordo vėžio instituto narys.

• Žarnyno bakterijų pokyčiai turi įtakos vilkligės gydymo rezultatams nėštumo metu
• Naujos pastangos ištirti virškinimo trakto dujas ir jų įtaką žarnyno sutrikimams