I ricercatori della Stanford-UCSF segnalano una nuova cura per il raffreddore comune nelle cellule e nei topi umani

Disabilitare temporaneamente una singola proteina all'interno delle nostre cellule potrebbe essere in grado di proteggerci dal comune raffreddore e da altre malattie virali, secondo uno studio condotto da ricercatori della Stanford University e dell'Università della California-San Francisco.

I risultati sono stati ottenuti in colture di cellule umane e nei topi.

Le nostre nonne ci hanno sempre chiesto, 'Se sei così intelligente, perché non hai trovato una cura per il comune raffreddore?. Ora abbiamo un nuovo modo per farlo".

Jan Carette, dottorato di ricerca, professore associato di microbiologia e immunologia

L'approccio mirato alle proteine ​​nelle nostre cellule ha funzionato anche per fermare i virus associati all'asma, encefalite e poliomielite.

raffreddore, o infezioni delle vie respiratorie superiori non correlate all'influenza, sono per la maggior parte un fastidio di una settimana. Sono anche la malattia infettiva più comune al mondo, costano all'economia degli Stati Uniti circa 40 miliardi di dollari l'anno. Almeno la metà di tutti i raffreddori è il risultato di infezioni da rinovirus. Esistono circa 160 tipi noti di rinovirus, il che aiuta a spiegare perché prendere un raffreddore non ti impedisce di prenderne un altro un mese dopo. A peggiorare le cose, i rinovirus sono altamente soggetti a mutazioni e, di conseguenza, rapido sviluppare resistenza ai farmaci, nonché per eludere la sorveglianza immunitaria causata da una precedente esposizione o da un vaccino.

In uno studio che sarà pubblicato online il 16 settembre in Microbiologia della natura , Carette e i suoi soci hanno trovato un modo per fermare un'ampia gamma di enterovirus, compresi i rinovirus, dalla replicazione all'interno delle cellule umane in coltura, così come nei topi. Hanno compiuto questa impresa disabilitando una proteina, nelle cellule di mammifero e di cui tutti gli enterovirus sembrano aver bisogno per replicarsi.

Carette condivide la paternità senior con Or Gozani, dottore, dottorato di ricerca, professore di biologia a Stanford e professore di biologia del Dr. Morris Herzstein; Raul Andino, dottorato di ricerca, professore di microbiologia e immunologia all'UCSF; e Nevan Krogan, dottorato di ricerca, professore di farmacologia cellulare e molecolare all'UCSF. Gli autori principali sono l'ex studente laureato di Stanford Jonathan Diep, dottorato di ricerca, e gli studiosi post-dottorato di Stanford Yaw Shin Ooi, dottorato di ricerca, e Alex Wilkinson, dottorato di ricerca.

Famoso e temuto

Uno degli enterovirus più conosciuti e temuti è il poliovirus. Fino all'avvento di un vaccino efficace negli anni '50, il virus provocava la paralisi e la morte di molte migliaia di bambini ogni anno solo negli Stati Uniti. Dal 2014, un altro tipo di enterovirus, EV-D68, è stato implicato in sconcertanti esplosioni biennali di una malattia simile alla poliomielite, mielite flaccida acuta, negli Stati Uniti e in Europa. Altri enterovirus possono causare encefalite e miocardite - infiammazione del cervello e del cuore, rispettivamente.

Come tutti i virus, gli enterovirus viaggiano leggeri. Replicare, sfruttano le proteine ​​nelle cellule che infettano.

Per vedere quali proteine ​​nelle cellule umane sono cruciali per la fecondità enterovirale, i ricercatori hanno utilizzato uno schermo per l'intero genoma sviluppato nel laboratorio di Carette. Hanno generato una linea coltivata di cellule umane che gli enterovirus potrebbero infettare. I ricercatori hanno quindi utilizzato l'editing genetico per disabilitare casualmente un singolo gene in ciascuna delle cellule. La cultura risultante conteneva, nel complesso, cellule prive dell'uno o dell'altro di ogni gene del nostro genoma.

Gli scienziati hanno infettato la coltura con RV-C15, un rinovirus noto per esacerbare l'asma nei bambini, e poi con EV-C68, implicato nella mielite flaccida acuta. In ogni caso, alcune cellule sono riuscite a sopravvivere all'infezione e a generare colonie. Gli scienziati sono stati in grado di determinare quale gene in ogni colonia sopravvissuta era stato messo fuori uso. Mentre sia RV-C15 che EV-D68 sono entrambi enterovirus, sono tassonomicamente distinti e richiedono diverse proteine ​​della cellula ospite per eseguire le loro strategie di replicazione. Così, la maggior parte dei geni umani che codificano le proteine ​​di cui ogni tipo virale aveva bisogno per prosperare erano diversi, pure. Ma c'erano solo una manciata di singoli geni la cui assenza soffocava la capacità di entrambi i tipi di entrare nelle cellule, replicare, uscire dalle loro camere d'albergo cellulari e invadere nuove celle. Uno di questi geni in particolare si è distinto. Questo gene codifica per un enzima chiamato SETD3. "Era chiaramente essenziale per il successo virale, ma non se ne sapeva molto, " disse Caretta.

Gli scienziati hanno generato una coltura di cellule umane prive di SETD3 e hanno provato a infettarle con diversi tipi di enterovirus:EV-D68, poliovirus, tre diversi tipi di rinovirus e due varietà di coxsackievirus, che può causare miocardite. Nessuno di questi virus potrebbe replicarsi nelle cellule carenti di SETD3, sebbene tutti si siano dimostrati in grado di saccheggiare le cellule la cui capacità di produrre SETD3 è stata ripristinata.

I ricercatori hanno osservato un 1, Riduzione di 000 volte in una misura della replicazione virale all'interno delle cellule umane prive di SETD3, rispetto ai controlli. Eliminazione della funzione di SETD3 nelle cellule epiteliali bronchiali umane infettate con vari rinovirus o con replicazione tagliata di EV-D68 circa 100 volte.

Topi impermeabili

I topi bioingegnerizzati per mancare completamente di SETD3 sono cresciuti fino a un'età adulta apparentemente sana ed erano fertili, tuttavia erano impermeabili all'infezione da due distinti enterovirus che possono causare encefalite paralitica e fatale, anche quando questi virus sono stati iniettati direttamente nel cervello dei topi subito dopo la loro nascita.

"A differenza dei topi normali, i topi con deficit di SETD3 erano completamente immuni dal virus, " Ha detto Carette. "Era il virus che era morto nell'acqua, non il topo."

Enterovirus, gli scienziati hanno imparato, non hanno alcun uso per la sezione di SETD3 che le cellule impiegano per l'attività enzimatica di routine. Anziché, gli enterovirus si muovono attorno a una proteina la cui interazione con una parte diversa della molecola SETD3, in qualche modo ancora sconosciuto, è necessario per la loro replica.

"Questo ci dà la speranza di poter sviluppare un farmaco con un'ampia attività antivirale contro non solo il comune raffreddore ma forse tutti gli enterovirus, senza nemmeno disturbare la normale funzione di SETD3 nelle nostre cellule, " disse Caretta.

Carette e Gozani sono membri di Stanford Bio-X e dello Stanford Maternal &Child Health Research Institute, così come i docenti di Stanford ChEM-H. Gozani è un membro dello Stanford Cancer Institute.

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