Stanfordin ja UCSF:n tutkijat raportoivat uudesta lääkkeestä kylmään ihosoluissa ja hiirissä

Isoäitimme ovat aina kysyneet meiltä, 'Jos olet niin fiksu, miksi et ole keksinyt lääkettä flunssalle? Nyt meillä on uusi tapa tehdä se. "

Jan Carette, Tohtori, mikrobiologian ja immunologian apulaisprofessori

Lähestymistapa proteiinien kohdistamiseen omiin soluihimme toimi myös astmaan liittyvien virusten pysäyttämiseksi, enkefaliitti ja polio.

Vilustuminen, tai ei-influenssaan liittyvät ylähengitystieinfektiot, ovat suurimmaksi osaksi viikon mittainen haitta. Ne ovat myös maailman yleisin tartuntatauti, joka maksaa Yhdysvaltain taloudelle arviolta 40 miljardia dollaria vuodessa. Vähintään puolet kaikista vilustumisista on seurausta rinovirusinfektioista. Tunnetaan noin 160 rhinovirustyyppiä, mikä auttaa selittämään, miksi vilustuminen ei estä sinua saamasta uutta kuukausi myöhemmin. Pahentaa asioita, rhinovirukset ovat erittäin mutaatioalttiita ja tuloksena, nopeasti kehittyy lääkeresistenssi, sekä välttää aiemman altistuksen tai rokotteen aikaansaamaa immuunivalvontaa.

Tutkimuksessa, joka julkaistaan ​​verkossa 16. syyskuuta vuonna Luonnon mikrobiologia , Carette ja hänen kumppaninsa löysivät tavan pysäyttää laaja valikoima enteroviruksia, mukaan lukien rinovirukset, replikoitumasta ihmisen solujen sisällä viljelmässä, samoin kuin hiirillä. He tekivät tämän saavutuksen poistamalla proteiinin käytöstä, nisäkässoluissa ja että kaikki enterovirukset näyttävät tarvitsevan lisääntyäkseen.

Carette jakaa vanhemman kirjoittajan Or Gozanin kanssa, MD, Tohtori, biologian professori Stanfordissa ja tohtori Morris Herzsteinin biologian professori; Raul Andino, Tohtori, mikrobiologian ja immunologian professori UCSF:ssä; ja Nevan Krogan, Tohtori, solu- ja molekyylifarmakologian professori UCSF:ssä. Pääkirjoittajat ovat entinen Stanfordin jatko -opiskelija Jonathan Diep, Tohtori, ja Stanfordin tutkijatohtorit Yaw Shin Ooi, Tohtori, ja Alex Wilkinson, PhD.

Tunnettu ja pelätty

Yksi tunnetuimmista ja pelätyimmistä enteroviruksista on poliovirus. Tehokkaan rokotteen syntymiseen asti 1950 -luvulle saakka virus aiheutti halvauksen ja kuoleman monille tuhansille lapsille vuosittain pelkästään Yhdysvalloissa. Vuodesta 2014 lähtien toisen tyyppinen enterovirus, EV-D68, on osallistunut hämmentäviin kaksivuotisiin polio -tautitapauksiin, akuutti hilseilevä myeliitti, Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Muut enterovirukset voivat aiheuttaa aivotulehdusta ja sydänlihastulehdusta - aivojen ja sydämen tulehdusta, vastaavasti.

Kuten kaikki virukset, enterovirukset kulkevat kevyesti. Toistaa, he hyödyntävät proteiineja saamissaan soluissa.

Nähdäksesi, mitkä ihmisen solujen proteiinit ovat ratkaisevia enteroviruksen hedelmällisyyden kannalta, tutkijat käyttivät Caretten laboratoriossa kehitettyä genomin laajuista seulaa. He tuottivat viljellyn linjan ihmissoluja, jotka enterovirukset voivat tartuttaa. Tutkijat käyttivät sitten geenin muokkausta poistaakseen satunnaisesti yhden geenin kussakin solussa. Tuloksena oleva kulttuuri sisälsi mm. kokonaisuudessaan, solut, joista puuttuu yksi tai toinen genomimme jokaisesta geenistä.

Tutkijat tartuttivat kulttuurin RV-C15:llä, rinovirus, jonka tiedetään pahentavan astmaa lapsilla, ja sitten EV-C68, liittyy akuuttiin hilseilevään myeliittiin. Joka tapauksessa, jotkut solut onnistuivat selviytymään infektiosta ja kutevat pesäkkeitä. Tutkijat pystyivät selvittämään, mikä geeni kustakin selviytyneestä siirtokunnasta oli poistettu käytöstä. Vaikka sekä RV-C15 että EV-D68 ovat molemmat enteroviruksia, ne ovat taksonomisesti erilaisia ​​ja vaativat erilaisia ​​isäntäsoluproteiineja replikointistrategioidensa toteuttamiseksi. Niin, suurin osa ihmisen geeneistä, jotka koodaavat proteiineja, jokainen virustyyppi, jota tarvitaan menestymään, olivat erilaisia, liian. Mutta oli vain kourallinen yksittäisiä geenejä, joiden puuttuminen tukahdutti molempien tyyppien kyvyn päästä soluihin, toistaa, poistua solukkohotellihuoneistaan ​​ja hyökätä uusiin soluihin. Erityisesti yksi näistä geeneistä erottui. Tämä geeni koodaa SETD3 -nimistä entsyymiä. "Se oli selvästi välttämätöntä viruksen menestyksen kannalta, mutta siitä ei tiedetty paljon, "Carette sanoi.

Tutkijat loivat ihmisen soluviljelmän, josta puuttui SETD3, ja yrittivät tartuttaa ne useilla eri enteroviruksilla-EV-D68, poliovirus, kolme erilaista rinovirusta ja kaksi coxsackieviruslajia, joka voi aiheuttaa sydänlihastulehduksen. Mikään näistä viruksista ei voinut replikoitua SETD3-puutteellisissa soluissa, vaikka kaikki osoittautuivat kykeneviksi ryöstämään soluja, joiden SETD3-tuotantokyky palautettiin.

Tutkijat havaitsivat 1, 000-kertainen väheneminen viruksen replikaatiomäärässä ihmisen soluissa, joista puuttuu SETD3, verrokeihin verrattuna. SETD3-toiminnon poistaminen ihmisen keuhkoputken epiteelisoluista, jotka on infektoitu erilaisilla rinoviruksilla tai EV-D68-replikaatiolla, katkaisee noin 100-kertaisesti.

Läpäisemättömät hiiret

Hiiret, jotka on kehitetty kokonaan puuttumaan SETD3:sta, kasvoivat ilmeisesti terveeseen aikuisuuteen ja olivat hedelmällisiä, Silti ne eivät läpäisseet infektioita kahdella erillisellä enteroviruksella, jotka voivat aiheuttaa halvaantuneen ja kuolemaan johtavan aivotulehduksen, vaikka nämä virukset injektoitiin suoraan hiiren aivoihin pian niiden syntymän jälkeen.

"Toisin kuin normaalit hiiret, virus ei vaikuttanut täysin SETD3-puutteisiin hiiriin, "Carette sanoi." Se oli virus, joka kuoli veteen, ei hiiri. "

Enterovirukset, tiedemiehet oppivat, ei käytä SETD3 -osaa, jota solut käyttävät rutiininomaiseen entsymaattiseen aktiivisuuteen. Sen sijaan, enterovirusten kärry proteiinin ympärillä, jonka vuorovaikutus SETD3 -molekyylin eri osan kanssa, jollain vielä tuntemattomalla tavalla, on välttämätön niiden toistamiseksi.

"Tämä antaa meille toivoa, että voimme kehittää lääkkeen, jolla on laaja antiviraalinen vaikutus paitsi kylmää, mutta ehkä myös kaikkia enteroviruksia vastaan, edes häiritsemättä SETD3:n normaalia toimintaa soluissamme, "Carette sanoi.

Carette ja Gozani ovat Stanford Bio-X:n ja Stanfordin äidin ja lapsen terveyden tutkimuslaitoksen jäseniä, sekä Stanfordin ChEM-H:n tiedekunnan jäsenet. Gozani on Stanfordin syöpäinstituutin jäsen.

• Suoliston bakteerimuutokset vaikuttavat lupushoidon tuloksiin raskaana
• Uusi yritys tutkia ruoansulatuskanavan kaasuja ja niiden vaikutusta suolistosairauksiin