La metformina potrebbe aiutare la permeabilità intestinale

Un team di ricercatori dell'Università della California, San Diego, hanno utilizzato con successo gli organoidi intestinali nel loro laboratorio per mostrare gli effetti dei farmaci per il trattamento di condizioni come la "permeabilità intestinale". Lo studio era intitolato, “Il percorso di segnalazione della polarità dello stress (SPS) funge da marcatore e bersaglio nella barriera intestinale permeabile:implicazioni nell'invecchiamento e nel cancro, ” ed è stato pubblicato sulla rivista Alleanza per le scienze della vita oggi.

Questo è un organoide mini-intestino generato in laboratorio da cellule staminali umane. Credito immagine:Scienze della salute dell'UC San Diego

Il team ha scoperto che potevano utilizzare cellule intestinali tridimensionali in una capsula di Petri sotto forma di organoidi intestinali e testare i farmaci per la loro efficacia su intestini che perdono. Questi organoidi possono ricreare con successo il sistema molecolare all'interno del laboratorio, comprese le cellule del rivestimento intestinale, ecc. Queste cellule sono normalmente sigillate per evitare perdite. In determinate condizioni di malattia, le guarnizioni possono essere disfunzionali portando a viscere che perdono, hanno scritto i ricercatori. Queste condizioni sono comunemente osservate nei tumori e tra gli anziani, hanno spiegato. In questa condizione ci possono essere perdite di microbi e molecole vitali dall'intestino nelle cavità addominali.

Per creare questi organoidi, il team ha utilizzato cellule intestinali donate dai pazienti. Gli intestini hanno tipicamente creste e cripte con picchi e valli. Dalle cripte potrebbero isolare le cellule staminali. Queste cellule sono state utilizzate per creare gli organoidi tridimensionali all'interno dei laboratori, ha scritto la squadra. Le cellule staminali sono diventate quattro tipi di cellule che normalmente si trovano nell'intestino. Queste cellule poi si sono arrotolate per diventare mini budella all'interno delle capsule di Petri che hanno scritto. Ora gli organoidi potevano essere testati.

Ci possono essere diverse condizioni patologiche che portano all'indebolimento dei legami tra le cellule e le cellule giunzionali tra due cellule intestinali, hanno scritto i ricercatori. Ciò porta alla fuoriuscita delle molecole dall'interno dell'intestino e alla fuoriuscita di microbi. Questo può innescare il sistema immunitario portando a uno stato di infiammazione cronica. Malattie infiammatorie intestinali come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, nonché altre condizioni come danni al fegato, tumori, diabete, aterosclerosi, l'artrite e persino la demenza potrebbero essere associate a cellule intestinali che perdono, affermano i ricercatori. Fino ad oggi non c'era modo di studiare questo problema, figuriamoci risolto, hanno scritto i ricercatori. Questo nuovo studio apre finalmente la strada per replicare la condizione in laboratorio e studiarla a livello molecolare.

Per questo studio il team ha preso i mini organoidi e ha aperto le palline arrotolate per esporre la superficie intestinale. Su questi hanno usato batteri e altri fattori di stress per indebolire le cellule giunzionali e creare aperture che perdono. Ora potrebbero studiare i meccanismi molecolari e i farmaci che potrebbero aiutare a stringere questi legami tra le cellule per prevenire perdite.

I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno quindi utilizzato modelli 3D di intestino umano nelle capsule di Petri. Queste cellule sono state donate da veri pazienti affetti da permeabilità intestinale. Le cellule sono state create in mini organoidi 3D in modo che potessero imitare l'intestino reale. Il team ha quindi trovato alcuni biomarcatori caratteristici degli intestini che avevano il problema delle perdite. Il team ipotizza che questi marcatori potrebbero aiutare i ricercatori a diagnosticare precocemente questa condizione e anche a monitorare la progressione della malattia nel corso del tempo.

Per il loro studio hanno usato la metformina, un medicinale per il diabete comunemente usato per cercare di tappare le perdite all'interno delle pareti intestinali. Lo studio condotto da Pradipta Ghosh, dottore, professore di medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego School of Medicine e Moores Cancer Center, e l'autore senior Soumita Das, dottorato di ricerca, professore associato di patologia presso la UC San Diego School of Medicine, ha rivelato che questo farmaco comunemente usato potrebbe aiutare i pazienti con una permeabilità intestinale.

Ghosh e Das avevano prima, in un altro studio ha mostrato che un meccanismo chiamato percorso di segnalazione della polarità dello stress potrebbe aiutare a chiudere gli spazi tra le cellule e prevenire la perdita. In quello studio avevano anche notato che le connessioni e i legami tra le cellule si separavano a causa dello stress.

Questo nuovo studio ha rivelato che la metformina può funzionare per attivare alcune reazioni chimiche che potrebbero stringere queste giunzioni e quindi prevenire la perdita. Il team afferma che il loro successo è stato ancora visto solo nelle capsule Petri sui mini organoidi dell'intestino. Devono replicarlo negli esseri umani per vedere se il farmaco potrebbe effettivamente aiutare i pazienti con condizioni di permeabilità intestinale. Hanno aggiunto tuttavia che il successo del farmaco in questi organoidi è un grande passo avanti nel dimostrare che il farmaco potrebbe effettivamente aiutare. Metformina, hanno scritto aumentare i livelli di una proteina chiamata occludente che può stringere le giunzioni tra le cellule. In caso di successo, questo potrebbe aiutare un gran numero di pazienti, hanno spiegato.

Ghosh ha detto, "Molte ricerche vengono fatte su topi che sono consanguinei in modo che siano geneticamente identici, tutti nella stessa gabbia, mangiare la stessa dieta, al fine di rimuovere queste variabili dagli studi. Ma i topi da laboratorio sono molto più standardizzati dello stesso essere umano di giorno in giorno, o pazienti che vediamo nelle cliniche. Qui, il nostro modello è una migliore rappresentazione dell'umanità. D'altra parte, significa anche che ogni organoide è il suo esperimento unico. Dobbiamo testare molti organoidi per poter avanzare qualsiasi affermazione, che abbiamo fatto nel nostro studio.” Das ha aggiunto, “Penso che sarebbe difficile trovare una malattia in cui l'infiammazione sistemica non è un driver. Ecco perchè, anche se ci sono così tante cose che ancora non sappiamo, siamo entusiasti dell'ampio potenziale che questo modello e questi risultati aprono per lo sviluppo di terapie personalizzate per l'intestino permeabile che prendono di mira l'AMPK e la via di segnalazione dello stress-polarità.

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