Studie visar hur interaktioner mellan mikrobiom och immunsystemet bidrar till leversjukdom

En ny studie av forskare vid Quadram Institute har gett insikter om hur interaktioner mellan tarmmikrober och celler i immunsystemet bidrar till kolestatisk leversjukdom.

Förutom att absorbera mat, tarmen måste också hålla undan allt som kan skada oss. Även fördelaktiga mikrober som utgör mikrobiomet kan vara skadliga om de kommer in i blodomloppet.

Det är därför ett sammanbrott i tarmfoderets integritet är kopplat till många förhållanden, bortom hälsan i själva tarmen.

Levern är direkt ansluten till tarmen, och tarm-lever-axeln är ett spännande område för forskning, särskilt när vi förstår mer om hur tarmmikrobiomet påverkar hälsan.

Tidigare, forskare fann att sammansättningen av mikrobiomet var annorlunda, och mindre olika, hos personer med kolestas.

Kolestas är ett vanligt sekundärt drag i kronisk leversjukdom och händer när gallflödet från levern till tunntarmen försämras, och gallsyrauppbyggnad förstör leverceller, resulterar i förlust av organfunktion.

Vissa patienter med kolestas har också visat tecken på läckande tarm, eller inflammatorisk tarmsjukdom.

Dessa föreningar ger ledtrådar till hur kolestas utvecklas, men för att bättre förstå mekanismerna har Dr Naiara Beraza och kollegor i Quadram Institute använt experimentella musmodeller för att avlägsna kommunikationen mellan mikrober och celler i tarmen och levern som leder till utvecklingen av kolestatisk sjukdom.

Deras studie, publicerad i tidningen Hepatologi , fann att bakteriefria möss, utan mikrobiom, skyddades mot leverskador genom kolestas.

Genom att testa isolerade leverceller, de visade också att föreningar som produceras av bakterier som kallas endotoxiner sensibiliserade levercellerna för att göra dem mer benägna att dö när de utsätts för gallsyror.

Detta stöder tanken att det är dessa bakterieföreningar som olämpligt når levern på grund av läckande tarmar som bidrar till att kolestas orsakar leverskador.

Forskarna undersökte också sambandet mellan kolestas och tarmläckage. De fann att kolestas ökar permeabiliteten i tarmen hos bakteriefria möss, och att detta förvärrades hos möss med ett mikrobiom.

Denna permeabilitet är associerad med inflammation, vilket är kroppens nödsituation när den upptäcker potentiellt skadliga organismer eller föreningar.

Inflammation kontrolleras tätt och regleras av en rad signalvägar och molekyler. Centralt för detta svar är en komplex struktur av proteiner som kallas inflammasomen, som finns i makrofagceller i immunsystemet.

När den är aktiverad, sensorproteiner på inflammasomen utlöser ett inflammatoriskt svar från immunsystemet medierade av makrofagceller.

Forskarna fann att hos mössen som fått ett mikrobiom, makrofager aktiverades via inflammasomen. Om makrofager var utarmade skedde en minskning av leverskador under kolestas. Detta bidrog också till att upprätthålla tarmfoderets integritet.

Viktigt, minskningen av leverskador observerades också när själva inflammasomen hämmades, stödja dess mekanistiska roll i att förmedla de skadliga effekterna av makrofager.

De fann också att sammansättningen av mikrobiomet förändrades som svar på moduleringen av makrofageraktivering, stödja deras överhörning för att reglera tarmpermeabiliteten.

Studien stöddes av The Royal Society och Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), del av UKRI.

Även om dessa resultat var från experiment på möss, de använder väletablerade modeller och pekar på nya mekanismer som länkar hälsa i tarmen och leversjukdom under kolestas.

Dessa mekanismer länkar det inflammatoriska svaret som förmedlas via makrofager, vilket ökar tarmpermeabiliteten och detta leder till att bakteriella toxiner släpper ut och i synergi med gallsyror, skadar levervävnad under kolestas.

Med ytterligare forskning, detta kan peka på nya terapier för att behandla kolestatisk leversjukdom riktad mot makrofagaktivering under inflammation. Det kan också finnas utrymme för mikrobiombaserade terapier som behandlar effekterna av förändringarna i mikrobiell mångfald som ses i denna studie.

• Restriktiv vårdpolicy kan fördröja diagnos och behandling av tuberkulos
• Salkforskare avslöjar överraskande roll för tuftceller vid pankreatit