Undersøgelse viser, hvordan interaktioner mellem mikrobiom og immunsystemet bidrager til leversygdom

En ny undersøgelse af forskere i Quadram Institute har givet indsigt i, hvordan interaktioner mellem tarmmikrober og celler i immunsystemet bidrager til kolestatisk leversygdom.

Ud over at absorbere mad, tarmen skal også holde alt fra, der kan skade os. Selv gavnlige mikrober, der udgør mikrobiomet, kan være skadelige, hvis de kommer ind i blodbanen.

Derfor er en sammenbrud i tarmforingens integritet forbundet med mange forhold, ud over tarmens helbred.

Leveren er direkte forbundet med tarmen, og tarm-leveraksen er et spændende område for forskning, især da vi forstår mere om, hvordan tarmmikrobiomet påvirker sundheden.

Tidligere har forskere fandt ud af, at sammensætningen af ​​mikrobiomet var anderledes, og mindre forskelligartet, hos mennesker med kolestase.

Kolestase er et almindeligt sekundært træk ved kronisk leversygdom og sker, når strømmen af ​​galde fra leveren til tyndtarmen er svækket, og galdesyreopbygning ødelægger leverceller, resulterer i tab af organfunktion.

Nogle patienter med kolestase har også vist tegn på utæt tarm, eller inflammatorisk tarmsygdom.

Disse foreninger giver fingerpeg om, hvordan kolestase udvikler sig, men for bedre at forstå de mekanismer, Dr Naiara Beraza og kolleger i Quadram Institute har brugt eksperimentelle musemodeller til at fjerne kommunikationen mellem mikrober og celler i tarmen og leveren, der fører til udviklingen af ​​kolestatisk sygdom.

Deres undersøgelse, offentliggjort i tidsskriftet Hepatologi , fandt ud af, at bakteriefri mus, uden et mikrobiom, blev beskyttet mod leverskader ved kolestase.

Ved at teste isolerede leverceller, de viste også, at forbindelser produceret af bakterier kaldet endotoksiner sensibiliserede levercellerne for at gøre dem mere tilbøjelige til at dø, når de udsættes for galdesyrer.

Dette understøtter tanken om, at det er disse bakterielle forbindelser, der uhensigtsmæssigt når leveren på grund af utæt tarm, der bidrager til, at kolestase forårsager leverskade.

Forskerne undersøgte også sammenhængen mellem kolestase og tarmlækage. De fandt ud af, at kolestase øger permeabiliteten i tarmen hos kimfrie mus, og at dette blev forværret hos mus med et mikrobiom.

Denne permeabilitet er forbundet med betændelse, som er kroppens nødreaktion, når den registrerer potentielt skadelige organismer eller forbindelser.

Inflammation kontrolleres og reguleres tæt af en række signalveje og molekyler. Centralt i dette svar er en kompleks struktur af proteiner kaldet inflammasomet, som findes inde i makrofagceller i immunsystemet.

Når den er aktiveret, sensorproteiner på inflammasomet udløser en inflammatorisk reaktion fra immunsystemet medieret af makrofagceller.

Forskerne fandt ud af, at hos musene givet et mikrobiom, makrofager blev aktiveret via inflammasomet. Hvis makrofager blev opbrugt, var der en reduktion i leverskader under kolestase. Dette hjalp også med at opretholde integriteten af ​​tarmforingen.

Vigtigere, reduktionen i leverskade blev også observeret, da selve inflammasomet blev hæmmet, støtter sin mekanistiske rolle i formidlingen af ​​de skadelige virkninger af makrofager.

De fandt også, at sammensætningen af ​​mikrobiomet ændrede sig som reaktion på modulering af makrofageraktivering, understøtter deres krydstale ved regulering af tarmpermeabilitet.

Undersøgelsen blev støttet af The Royal Society og Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), del af UKRI.

Selvom disse resultater var fra forsøg med mus, de bruger veletablerede modeller og peger på nye mekanismer, der forbinder sundhed i tarmen og leversygdom under kolestase.

Disse mekanismer forbinder det inflammatoriske respons medieret via makrofager, hvilket øger tarmpermeabiliteten, og dette fører til, at bakterielle toksiner slipper ud, og i synergi med galdesyrer, beskadigelse af levervæv under kolestase.

Med yderligere forskning, dette kan pege på nye terapier til behandling af kolestatisk leversygdom rettet mod makrofagaktivering under betændelse. Der kan også være mulighed for mikrobiombaserede terapier, der omhandler virkningerne af ændringerne i den mikrobielle mangfoldighed, der ses i denne undersøgelse.

• Restriktive sundhedspolitikker kan forsinke diagnose og behandling af tuberkulose
• Salk -forskere afdækker overraskende rolle, som tuftceller spiller i pancreatitis