Štúdia ukazuje, ako rotavírus vedie k závažným gastrointestinálnym ochoreniam

Rotavírus je hlavnou príčinou hnačky a vracania, najmä u detí, čo má za následok približne 128, 000 úmrtí ročne.

Vírus spúšťa ochorenie infekciou enterocytových buniek v tenkom čreve, ale vírus má iba zlomok vnímavých buniek.

V polovici 90. rokov, vedci navrhli, aby malá časť infikovaných buniek podporovala závažné choroby vysielaním signálov, ktoré narúšajú normálnu funkciu susedných neinfikovaných buniek, ale povaha signálu zostala záhadou.

V súčasnej štúdii publikovanej v časopise Veda , tím vedený výskumníkmi z Baylor College of Medicine zistil, že bunky infikované rotavírusom uvoľňujú signálne molekuly, identifikovaný ako adenozíndifosfát (ADP), ktorý viaže svoj bunkový receptor P2Y1 na susedné bunky.

Aktivácia P2Y1 pomocou ADP má za následok signály nazývané medzibunkové vlny vápnika v týchto neinfikovaných bunkách. Prerušenie väzby ADP na jeho receptor znížilo závažnosť hnačky v myšom modeli choroby, čo naznačuje, že zameranie na P2Y1 môže byť účinnou stratégiou na kontrolu vírusovej hnačky v ľudských populáciách.

V našich predchádzajúcich štúdiách používajúcich fluorescenčné vápnikové senzory a časozberné zobrazovanie zistili sme, že bunky infikované rotavírusom vykazujú aberantné vápnikové signály, ktoré môžeme vizualizovať ako jasné impulzy medzibunkových vápnikových vĺn, ktoré vyžarujú z infikovaných buniek. Je známe, že signalizácia vápnika je spojená s rôznymi aspektmi rotavírusovej infekcie a naša práca odhalila dynamickú povahu zmien vyvolaných rotavírusom . "

Dr. Joseph Hyser, Študujte zodpovedajúceho autora a odborného asistenta, Virológia a mikrobiológia, Baylor College of Medicine

Hyser je tiež členom Alkekovho centra pre výskum metagenomického a mikrobiómu v Baylor. "Je známe, že signalizácia vápnika je spojená s rôznymi aspektmi rotavírusovej infekcie a naša práca odhalila dynamickú povahu zmien vyvolaných rotavírusom."

V súčasnej štúdii vedci vykonali experimenty s použitím nižšej dávky vírusu a všimli si, že dynamické vápnikové signály nevykazujú iba bunky infikované vírusom, ale aj susedné neinfikované bunky obklopujúce infikované bunky produkovali impulzy vápnikových vĺn, ktoré boli koordinované s impulzmi infikovaných buniek.

Toto pozorovanie naznačilo, že infikované bunky môžu v neinfikovaných bunkách spúšťať medzibunkové vlny vápnika.

Vedci spojili svoje pozorovanie s konceptom navrhnutým v polovici 90. rokov, ktorý naznačuje, že bunky infikované rotavírusom vysielajú signály do susedných neinfikovaných buniek, ktoré narúšajú ich funkciu, podpora hnačky a vracania.

„Naše videá so živou fluorescenčnou mikroskopiou, ktoré ukazujú medzibunkovú signalizáciu vlnovými vlnami v bunkách infikovaných rotavírusom aj v neinfikovaných bunkách, poskytli bezprecedentný spôsob skúmania povahy navrhovaného signálu, ktoré neboli identifikované, “povedala prvá autorka doktorka Alexandra L. Chang-Graham, M.D./Ph.D. študentka študijného programu lekárskych vedcov, ktorá ukončila doktorandské štúdium diplomová práca v laboratóriu Hyser.

Hľadanie signálu

Chang-Graham, Hyser a ich kolegovia pracovali s tromi rôznymi laboratórnymi modelmi na identifikácii signálu, ktorý spúšťa medzibunkové vlny vápnika na neinfikovaných bunkách.

Použili bunkovú líniu opičích obličiek, ktorá sa bežne používa na štúdium rotavírusu. Pracovali aj s ľudskými črevnými enteroidmi, kultivačný systém, ktorý rekapituluje mnohé z charakteristík ľudskej infekcie a novorodenecký myší model rotavírusovej infekcie a hnačky.

Ich štúdie ukázali, že predpokladané spúšťače vápnikových vĺn, ako je prostaglandín E2 a oxid dusnatý, nevyvolalo reakciu vápnika. Potom testovali ATP a ADP, známe mediátory vápnikovej signalizácie, ktoré predtým neboli spojené s rotavírusovou infekciou.

Zistili, že bunky infikované rotavírusom spustili medzibunkové vlny vápnika uvoľnením ADP, ktorý sa viaže na jeho receptor, P2Y1, na neinfikovaných susedných bunkách. Vyrazením génu P2Y1, ktorý zabraňuje signalizácii ADP, znížené medzibunkové vlny vápnika.

„V troch modelových systémoch sme dôsledne našli dôkaz, že bunky infikované rotavírusom signalizujú neinfikované bunky s ADP a že to prispieva k závažnosti ochorenia, „Povedal Chang-Graham.“ Považujeme za zmenu paradigmy, že skutočný signál, ADP, predtým nebol ani na radare. “

Signalizácia ADP sa podieľa na spustení závažných symptómov rotavírusu

Ďalšie štúdie odhalili predtým neznáme úlohy ADP na rotavírusovú infekciu a replikáciu, zameranie pozornosti na ADP ako dôležitý spúšťač viacerých faktorov zahrnutých v silnej hnačke a vracaní spôsobených rotavírusom.

Napríklad vedci našli dôkaz, že signalizácia ADP zvyšuje infekciu rotavírusom, expresiu zápalového cytokínu IL1-alfa a sekréciu serotonínu, induktor hnačky.

Signalizácia ADP tiež zvyšuje expresiu enzýmov, ktoré produkujú prostaglandín a oxid dusnatý, potenciálne spôsobuje nárast týchto zlúčenín pozorovaný pri rotavírusovej infekcii. Zabránenie signalizácii ADP a medzibunkovým vlnám vápnika znížilo produkciu vyššie uvedených zlúčenín.

„Nakoniec, zistili sme, že inhibícia receptora P2Y1 znižuje závažnosť hnačky vyvolanej rotavírusom v myšom modeli, “Povedal Chang-Graham.

„Použitím medzibunkových vápnikových vĺn, rotavírus zvyšuje jeho schopnosť spôsobiť ochorenie mimo buniek, ktoré priamo infikuje. Toto je prvý vírus, ktorý aktivuje medzibunkové vlny vápnika sprostredkované ADP. Toto môže byť stratégia, ktorú používajú aj iné vírusy na spôsobovanie chorôb svojich hostiteľov. “

„Naše zistenia pridávajú novú a veľmi silnú signálnu cestu do príčinných mechanizmov rotavírusovej hnačky, “Povedal Hyser.

„Pokiaľ ide o liečbu, je to vzrušujúce, pretože v súčasnosti niektoré lieky zacielené na P2Y1 podstupujú predklinické testovanie ako lieky proti vypadávaniu. Je možné, že tieto lieky by bolo možné opätovne použiť, ak sa preukáže, že je bezpečný pre deti, používa sa na liečbu hnačky spôsobenej rotavírusovou infekciou. “

• Vedci urobili prielom v štúdiu enzýmu zapojeného do syndrómu zápachu rýb
• Špecifická bakteriálna sRNA hrá kľúčovú úlohu v symbióze medzi Vibrio fischeri a chobotnicou