O vírus desencadeia a doença infectando células de enterócitos no intestino delgado, mas apenas uma fração das células suscetíveis tem o vírus.
Em meados dos anos 90, os cientistas propuseram que a pequena porção de células infectadas promove doenças graves, enviando sinais que interrompem a função normal das células vizinhas não infectadas, mas a natureza do sinal permanece um mistério.
No atual estudo publicado na revista Ciência , uma equipe liderada por pesquisadores do Baylor College of Medicine descobriu que células infectadas por rotavírus liberam moléculas de sinalização, identificado como difosfato de adenosina (ADP), que se liga ao seu receptor celular P2Y1 nas células vizinhas.
A ativação de P2Y1 por ADP resulta em sinais chamados ondas intercelulares de cálcio nessas células não infectadas. A interrupção da ligação do ADP ao seu receptor reduziu a gravidade da diarreia em um modelo de camundongo da doença, sugerindo que alvejar o P2Y1 pode ser uma estratégia eficaz para controlar a diarreia viral em populações humanas.
Em nossos estudos anteriores usando sensores fluorescentes de cálcio e imagens de lapso de tempo, descobrimos que as células infectadas por rotavírus exibem sinais de cálcio aberrantes que podemos visualizar como pulsos brilhantes de ondas de cálcio intercelulares que se irradiam das células infectadas. A sinalização do cálcio era conhecida por estar associada a vários aspectos da infecção por rotavírus e nosso trabalho revelou a natureza dinâmica das alterações induzidas por rotavírus. . "
Dr. Joseph Hyser, Autor Correspondente do Estudo e Professor Assistente, Virologia e Microbiologia, Baylor College of Medicine
Hyser também é membro do Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research at Baylor. "A sinalização de cálcio era conhecida por estar associada a vários aspectos da infecção por rotavírus e nosso trabalho revelou a natureza dinâmica das alterações induzidas por rotavírus."
No estudo atual, os pesquisadores conduziram os experimentos usando uma dose menor do vírus e notaram que não eram apenas as células infectadas pelo vírus que apresentavam sinalização dinâmica de cálcio, mas também as células adjacentes não infectadas ao redor das células infectadas produziram pulsos de ondas de cálcio que foram coordenadas com as das células infectadas.
Esta observação sugeriu que as células infectadas podem estar desencadeando ondas de cálcio intercelulares nas células não infectadas.
Os pesquisadores conectaram sua observação a um conceito proposto em meados dos anos 90, sugerindo que as células infectadas por rotavírus enviam sinais para células vizinhas não infectadas que interrompem sua função, promovendo diarréia e vômito.
"Nossos vídeos de microscopia fluorescente ao vivo mostrando a sinalização da onda de cálcio intercelular em células infectadas com rotavírus e não infectadas forneceram um meio sem precedentes para investigar a natureza do sinal proposto, que não tinha sido identificado, "disse a primeira autora, Dra. Alexandra L. Chang-Graham, um M.D./Ph.D. aluna do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos que concluiu seu doutorado. tese trabalhando no laboratório Hyser.
Chang-Graham, Hyser e seus colegas trabalharam com três modelos de laboratório diferentes para identificar o sinal que dispara as ondas de cálcio intercelular em células não infectadas.
Eles usaram uma linha de células de rim de macaco comumente usada para estudar rotavírus. Eles também trabalharam com enteróides intestinais humanos, um sistema de cultivo que recapitula muitas das características da infecção humana e um modelo de camundongo neonatal de infecção por rotavírus e diarreia.
Seus estudos mostraram que os gatilhos suspeitos de ondas de cálcio, como prostaglandina E2 e óxido nítrico, não provocou uma resposta de cálcio. Em seguida, eles testaram ATP e ADP, mediadores conhecidos da sinalização do cálcio que não foram previamente associados à infecção por rotavírus.
Eles descobriram que as células infectadas por rotavírus desencadearam ondas de cálcio intercelular ao liberar ADP que se liga ao seu receptor, P2Y1, em células vizinhas não infectadas. Eliminando o gene P2Y1, que impede o ADP de sinalizar, ondas de cálcio intercelulares reduzidas.
"Nos três sistemas modelo, encontramos evidências de que células infectadas por rotavírus sinalizam células não infectadas com ADP e que isso contribui para a gravidade da doença, "Disse Chang-Graham." Consideramos uma mudança de paradigma que o sinal real, ADP, nem estava no radar antes. "
Outros estudos revelaram papéis anteriormente desconhecidos do ADP na infecção e replicação do rotavírus, destacando o ADP como um importante gatilho dos múltiplos fatores envolvidos na diarreia e vômitos graves causados pelo rotavírus.
Por exemplo, os pesquisadores encontraram evidências de que a sinalização ADP aumenta a infecção por rotavírus, a expressão da citocina inflamatória IL1-alfa e a secreção de serotonina, um indutor de diarreia.
A sinalização de ADP também aumenta a expressão de enzimas que produzem prostaglandina e óxido nítrico, potencialmente causando o aumento daqueles compostos observados na infecção por rotavírus. A prevenção da sinalização do ADP e das ondas intercelulares de cálcio reduziu a produção dos compostos mencionados acima.
"Finalmente, determinamos que a inibição do receptor P2Y1 reduziu a gravidade da diarreia induzida por rotavírus em um modelo de camundongo, "Chang-Graham disse.
"Usando ondas de cálcio intercelulares, o rotavírus amplifica sua capacidade de causar doenças além das células que infecta diretamente. Este é o primeiro vírus identificado a ativar ondas de cálcio intercelulares mediadas por ADP. Esta pode ser uma estratégia que outros vírus também usam para causar doenças em seus hospedeiros. "
"Nossas descobertas adicionam uma via de sinalização nova e muito potente aos mecanismos causadores da diarreia por rotavírus, "Hyser disse.
“Em termos de tratamento, isso é empolgante porque atualmente alguns medicamentos direcionados ao P2Y1 estão sendo submetidos a testes pré-clínicos como medicamentos anti-coagulação. É possível que essas drogas possam ser reutilizadas, se provado ser seguro para crianças, para ser usado para tratar diarreia causada por infecção por rotavírus. "
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