El virus desencadena la enfermedad al infectar células de enterocitos en el intestino delgado, pero solo una fracción de las células susceptibles tiene el virus.
A mediados de los 90, Los científicos propusieron que la pequeña porción de células infectadas promueve una enfermedad grave al enviar señales que interrumpen la función normal de las células vecinas no infectadas. pero la naturaleza de la señal sigue siendo un misterio.
En el estudio actual publicado en la revista Ciencias , un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine descubrió que las células infectadas por rotavirus liberan moléculas de señalización, identificado como difosfato de adenosina (ADP), que une su receptor celular P2Y1 en las células vecinas.
La activación de P2Y1 por ADP da como resultado señales llamadas ondas de calcio intercelulares en estas células no infectadas. La interrupción de la unión de ADP a su receptor redujo la gravedad de la diarrea en un modelo de ratón de la enfermedad. lo que sugiere que apuntar al P2Y1 puede ser una estrategia eficaz para controlar la diarrea viral en poblaciones humanas.
En nuestros estudios anteriores utilizando sensores de calcio fluorescente e imágenes de lapso de tiempo, Descubrimos que las células infectadas por rotavirus muestran señales de calcio aberrantes que podemos visualizar como pulsos brillantes de ondas de calcio intercelulares que irradian desde las células infectadas. Se sabía que la señalización del calcio estaba asociada con varios aspectos de la infección por rotavirus y nuestro trabajo reveló la naturaleza dinámica de las alteraciones inducidas por rotavirus. . "
Dr. Joseph Hyser, Estudio Autor Correspondiente y Profesor Asistente, Virología y Microbiología, Facultad de Medicina de Baylor
Hyser también es miembro del Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research en Baylor. "Se sabía que la señalización del calcio estaba asociada con varios aspectos de la infección por rotavirus y nuestro trabajo reveló la naturaleza dinámica de las alteraciones inducidas por rotavirus".
En el estudio actual, los investigadores llevaron a cabo los experimentos utilizando una dosis más baja del virus y notaron que no eran solo las células infectadas por el virus las que mostraban una señalización dinámica de calcio, pero también las células adyacentes no infectadas que rodean a las células infectadas produjeron pulsos de ondas de calcio que se coordinaron con las de las células infectadas.
Esta observación sugirió que las células infectadas podrían desencadenar ondas de calcio intercelulares en las células no infectadas.
Los investigadores conectaron su observación con un concepto propuesto a mediados de los años 90 que sugería que las células infectadas por rotavirus envían señales a las células vecinas no infectadas que interrumpen su función. favoreciendo la diarrea y los vómitos.
"Nuestros videos de microscopía fluorescente en vivo que muestran la señalización de ondas de calcio intercelular en células infectadas y no infectadas por rotavirus proporcionaron un medio sin precedentes para investigar la naturaleza de la señal propuesta, que no había sido identificado, "dijo la primera autora, la Dra. Alexandra L. Chang-Graham, un M.D./Ph.D. estudiante en el Programa de Formación de Científicos Médicos que completó su Ph.D. tesis trabajando en el laboratorio de Hyser.
Chang-Graham, Hyser y sus colegas trabajaron con tres modelos de laboratorio diferentes para identificar la señal que desencadena ondas de calcio intercelulares en células no infectadas.
Utilizaron una línea celular de riñón de mono que se usa comúnmente para estudiar el rotavirus. También trabajaron con enteroides intestinales humanos, un sistema de cultivo que recapitula muchas de las características de la infección humana y un modelo de ratón neonatal de infección por rotavirus y diarrea.
Sus estudios mostraron que los presuntos desencadenantes de las ondas de calcio, como prostaglandina E2 y óxido nítrico, no provocó una respuesta de calcio. Luego probaron ATP y ADP, mediadores conocidos de la señalización del calcio que no se habían asociado previamente con la infección por rotavirus.
Descubrieron que las células infectadas por rotavirus desencadenan ondas de calcio intercelulares al liberar ADP que se une a su receptor. P2Y1, en células vecinas no infectadas. Eliminando el gen P2Y1, que evita que ADP emita señales, ondas de calcio intercelulares reducidas.
"A través de los tres sistemas modelo, encontramos pruebas consistentes de que las células infectadas por rotavirus señalan a las células no infectadas con ADP y que esto contribuye a la gravedad de la enfermedad, ", Dijo Chang-Graham." Consideramos que es un cambio de paradigma que la señal real, ADP, ni siquiera estaba en el radar antes ".
Otros estudios revelaron funciones previamente desconocidas del ADP en la infección y la replicación por rotavirus, destacando el ADP como un desencadenante importante de los múltiples factores involucrados en la diarrea severa y los vómitos causados por el rotavirus.
Por ejemplo, los investigadores encontraron evidencia de que la señalización de ADP aumenta la infección por rotavirus, la expresión de la citocina inflamatoria IL1-alfa y la secreción de serotonina, un inductor de diarrea.
La señalización de ADP también aumenta la expresión de enzimas que producen prostaglandina y óxido nítrico, potencialmente causando los aumentos en los compuestos observados en la infección por rotavirus. La prevención de la señalización de ADP y las ondas de calcio intercelulares redujo la producción de los compuestos mencionados anteriormente.
"Finalmente, determinamos que la inhibición del receptor P2Y1 redujo la gravedad de la diarrea inducida por rotavirus en un modelo de ratón, "Dijo Chang-Graham.
"Usando ondas de calcio intercelulares, El rotavirus amplifica su capacidad para causar enfermedades más allá de las células que infecta directamente. Este es el primer virus identificado para activar ondas de calcio intercelulares mediadas por ADP. Esta puede ser una estrategia que otros virus también utilicen para causar enfermedades en sus huéspedes ".
"Nuestros hallazgos agregan una vía de señalización nueva y muy potente a los mecanismos causales de la diarrea por rotavirus, "Dijo Hyser.
"En términos de tratamiento, esto es emocionante porque actualmente algunos medicamentos que se dirigen a P2Y1 se están sometiendo a pruebas preclínicas como medicamentos anticoagulantes. Es posible que esos medicamentos puedan reutilizarse, si se demuestra que es seguro para los niños, para ser utilizado para tratar la diarrea causada por la infección por rotavirus ".
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