Une étude montre comment le rotavirus entraîne de graves maladies gastro-intestinales

Le rotavirus est une cause majeure de diarrhée et de vomissements, surtout chez les enfants, cela donne environ 128, 000 décès par an.

Le virus déclenche la maladie en infectant les cellules entérocytes de l'intestin grêle, mais seule une fraction des cellules sensibles est porteuse du virus.

Au milieu des années 90, les scientifiques ont proposé que la petite partie des cellules infectées favorise une maladie grave en envoyant des signaux qui perturbent le fonctionnement normal des cellules non infectées voisines, mais la nature du signal est restée un mystère.

Dans la présente étude publiée dans la revue Science , une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine a découvert que les cellules infectées par le rotavirus libèrent des molécules de signalisation, identifié comme adénosine diphosphate (ADP), qui lie son récepteur cellulaire P2Y1 sur les cellules voisines.

L'activation de P2Y1 par l'ADP génère des signaux appelés ondes calciques intercellulaires dans ces cellules non infectées. La perturbation de la liaison de l'ADP à son récepteur a réduit la gravité de la diarrhée dans un modèle murin de la maladie, suggérant que le ciblage du P2Y1 peut être une stratégie efficace pour contrôler la diarrhée virale dans les populations humaines.

Dans nos études précédentes utilisant des capteurs de calcium fluorescents et l'imagerie time-lapse, nous avons découvert que les cellules infectées par le rotavirus affichent des signaux de calcium aberrants que nous pouvons visualiser sous la forme d'impulsions lumineuses d'ondes de calcium intercellulaires qui irradient des cellules infectées. La signalisation calcique était connue pour être associée à divers aspects de l'infection à rotavirus et nos travaux ont révélé la nature dynamique des altérations induites par le rotavirus ."

Dr Joseph Hyser, Auteur correspondant de l'étude et professeur adjoint, Virologie et Microbiologie, Collège de médecine Baylor

Hyser est également membre du Centre Alkek de recherche sur la métagénomique et le microbiome de Baylor. "La signalisation calcique était connue pour être associée à divers aspects de l'infection à rotavirus et nos travaux ont révélé la nature dynamique des altérations induites par le rotavirus."

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont mené les expériences en utilisant une dose plus faible du virus et ont remarqué que ce n'étaient pas seulement les cellules infectées par le virus qui présentaient une signalisation dynamique du calcium, mais aussi les cellules adjacentes non infectées entourant les cellules infectées produisaient des impulsions d'ondes calciques qui étaient coordonnées avec celles des cellules infectées.

Cette observation suggère que les cellules infectées pourraient déclencher des ondes calciques intercellulaires dans les cellules non infectées.

Les chercheurs ont relié leur observation à un concept proposé au milieu des années 90 suggérant que les cellules infectées par le rotavirus envoient des signaux aux cellules voisines non infectées qui perturbent leur fonction, favorisant la diarrhée et les vomissements.

"Nos vidéos de microscopie à fluorescence en direct montrant la signalisation des ondes calciques intercellulaires dans les cellules infectées et non infectées par le rotavirus ont fourni un moyen sans précédent d'étudier la nature du signal proposé, qui n'avait pas été identifié, " a déclaré le premier auteur, le Dr Alexandra L. Chang-Graham, un M.D./Ph.D. étudiante du programme de formation des scientifiques médicaux qui a terminé son doctorat. travail de thèse au laboratoire Hyser.

Trouver le signal

Chang-Graham, Hyser et leurs collègues ont travaillé avec trois modèles de laboratoire différents pour identifier le signal qui déclenche les ondes calciques intercellulaires sur les cellules non infectées.

Ils ont utilisé une lignée cellulaire de rein de singe couramment utilisée pour étudier le rotavirus. Ils ont également travaillé avec des entéroïdes intestinaux humains, un système de culture qui récapitule de nombreuses caractéristiques de l'infection humaine et un modèle murin néonatal d'infection à rotavirus et de diarrhée.

Leurs études ont montré que les déclencheurs présumés des ondes calciques, tels que la prostaglandine E2 et l'oxyde nitrique, n'a pas provoqué de réponse calcique. Ensuite, ils ont testé l'ATP et l'ADP, médiateurs connus de la signalisation calcique qui n'avaient pas été précédemment associés à une infection à rotavirus.

Ils ont découvert que les cellules infectées par le rotavirus déclenchaient des ondes calciques intercellulaires en libérant de l'ADP qui se lie à son récepteur, P2Y1, sur des cellules voisines non infectées. En éliminant le gène P2Y1, qui empêche ADP de signaler, ondes calciques intercellulaires réduites.

« Dans les trois systèmes modèles, nous avons constamment trouvé des preuves que les cellules infectées par le rotavirus signalent aux cellules non infectées l'ADP et que cela contribue à la gravité de la maladie, " Chang-Graham a déclaré. "Nous considérons qu'il s'agit d'un changement de paradigme que le signal réel, ADP, n'était même pas sur le radar avant."

La signalisation ADP est impliquée dans le déclenchement des symptômes sévères du rotavirus

D'autres études ont révélé des rôles auparavant inconnus de l'ADP sur l'infection et la réplication du rotavirus, braquer les projecteurs sur l'ADP en tant que déclencheur important des multiples facteurs impliqués dans la diarrhée sévère et les vomissements causés par le rotavirus.

Par exemple, les chercheurs ont trouvé des preuves que la signalisation ADP augmente l'infection à rotavirus, l'expression de la cytokine inflammatoire IL1-alpha et la sécrétion de sérotonine, un inducteur de diarrhée.

La signalisation ADP augmente également l'expression des enzymes qui produisent la prostaglandine et l'oxyde nitrique, causant potentiellement les augmentations de ces composés observées dans l'infection à rotavirus. La prévention de la signalisation ADP et des ondes calciques intercellulaires a réduit la production des composés mentionnés ci-dessus.

"Finalement, nous avons déterminé que l'inhibition du récepteur P2Y1 réduisait la gravité de la diarrhée induite par le rotavirus dans un modèle murin, " a déclaré Chang-Graham.

"En utilisant des ondes de calcium intercellulaires, le rotavirus amplifie sa capacité à provoquer des maladies au-delà des cellules qu'il infecte directement. Il s'agit du premier virus identifié pour activer les ondes calciques intercellulaires médiées par l'ADP. Cela peut être une stratégie que d'autres virus utilisent également pour provoquer des maladies chez leurs hôtes."

"Nos résultats ajoutent une nouvelle voie de signalisation très puissante dans les mécanismes responsables de la diarrhée à rotavirus, " dit Hyser.

« En termes de traitement, c'est passionnant car actuellement certains médicaments ciblant P2Y1 sont en cours d'essais précliniques en tant qu'anticoagulants. Il est possible que de tels médicaments soient réutilisés, s'il est prouvé qu'il est sans danger pour les enfants, à utiliser pour traiter la diarrhée causée par une infection à rotavirus.

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