Het virus veroorzaakt de ziekte door enterocytcellen in de dunne darm te infecteren, maar slechts een fractie van de gevoelige cellen heeft het virus.
Halverwege de jaren 90, wetenschappers stelden voor dat het kleine deel van de geïnfecteerde cellen ernstige ziekte bevordert door signalen uit te zenden die de normale functie van aangrenzende niet-geïnfecteerde cellen verstoren, maar de aard van het signaal is een mysterie gebleven.
In de huidige studie gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap , een team onder leiding van onderzoekers van het Baylor College of Medicine ontdekte dat met rotavirus geïnfecteerde cellen signaalmoleculen afgeven, geïdentificeerd als adenosinedifosfaat (ADP), die zijn cellulaire receptor P2Y1 bindt aan naburige cellen.
Het activeren van P2Y1 door ADP resulteert in signalen die intercellulaire calciumgolven worden genoemd in deze niet-geïnfecteerde cellen. Het verstoren van ADP-binding aan zijn receptor verminderde de ernst van diarree in een muismodel van de ziekte, wat suggereert dat het richten op de P2Y1 een effectieve strategie kan zijn om virale diarree bij menselijke populaties onder controle te houden.
In onze eerdere onderzoeken met behulp van fluorescerende calciumsensoren en time-lapse-beeldvorming, we ontdekten dat met rotavirus geïnfecteerde cellen afwijkende calciumsignalen vertonen die we kunnen visualiseren als heldere pulsen van intercellulaire calciumgolven die uitstralen vanuit de geïnfecteerde cellen. Van calciumsignalering was bekend dat het verband houdt met verschillende aspecten van rotavirusinfectie en ons werk onthulde de dynamische aard van de veranderingen veroorzaakt door rotavirus ."
Dr. Joseph Hyser, Studie Corresponderende auteur en universitair docent, Virologie en Microbiologie, Baylor College of Medicine
Hyser is ook lid van het Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research in Baylor. "Het was bekend dat calciumsignalering geassocieerd is met verschillende aspecten van rotavirusinfectie en ons werk onthulde de dynamische aard van de veranderingen veroorzaakt door rotavirus."
In de huidige studie, de onderzoekers voerden de experimenten uit met een lagere dosis van het virus en merkten dat niet alleen de met virus geïnfecteerde cellen dynamische calciumsignalering vertoonden, maar ook de aangrenzende niet-geïnfecteerde cellen die de geïnfecteerde cellen omringen, produceerden pulsen van calciumgolven die werden gecoördineerd met die van de geïnfecteerde cellen.
Deze waarneming suggereerde dat de geïnfecteerde cellen intercellulaire calciumgolven in de niet-geïnfecteerde cellen zouden kunnen veroorzaken.
De onderzoekers koppelden hun observatie aan een concept dat halverwege de jaren 90 werd voorgesteld en suggereert dat met rotavirus geïnfecteerde cellen signalen sturen naar naburige niet-geïnfecteerde cellen die hun functie verstoren. diarree en braken bevorderen.
"Onze video's van live fluorescentiemicroscopie die intercellulaire calciumgolfsignalering tonen in zowel met rotavirus geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde cellen, boden een ongekende manier om de aard van het voorgestelde signaal te onderzoeken, die niet was geïdentificeerd, " zei eerste auteur Dr. Alexandra L. Chang-Graham, een MD/Ph.D. student in het Medical Scientist Training Program die haar Ph.D. scriptie werkzaam in het Hyser-lab.
Chang-Graham, Hyser en hun collega's werkten met drie verschillende laboratoriummodellen om het signaal te identificeren dat intercellulaire calciumgolven op niet-geïnfecteerde cellen veroorzaakt.
Ze gebruikten een apenniercellijn die gewoonlijk wordt gebruikt om rotavirus te bestuderen. Ze werkten ook met menselijke darmenteroïden, een kweeksysteem dat veel van de kenmerken van de menselijke infectie recapituleert en een neonatale muismodel van rotavirusinfectie en diarree.
Hun studies toonden aan dat vermoedelijke triggers van calciumgolven, zoals prostaglandine E2 en stikstofmonoxide, wekte geen calciumreactie op. Daarna testten ze ATP en ADP, bekende mediatoren van calciumsignalering die niet eerder in verband werden gebracht met rotavirusinfectie.
Ze ontdekten dat met rotavirus geïnfecteerde cellen intercellulaire calciumgolven op gang brachten door ADP vrij te geven dat zich aan zijn receptor bindt. P2Y1, op niet-geïnfecteerde naburige cellen. Het P2Y1-gen uitschakelen, die voorkomt dat ADP signaleert, verminderde intercellulaire calciumgolven.
"Over de drie modelsystemen hebben we consequent bewijs gevonden dat met rotavirus geïnfecteerde cellen niet-geïnfecteerde cellen signaleren met ADP en dat dit bijdraagt aan de ernst van de ziekte, Chang-Graham zei. "We beschouwen het als een paradigmaverschuiving dat het eigenlijke signaal, ADP, was niet eens eerder op de radar."
Verdere studies onthulden voorheen onbekende rollen van ADP op rotavirusinfectie en replicatie, ADP in de schijnwerpers zetten als een belangrijke oorzaak van de vele factoren die betrokken zijn bij ernstige diarree en braken veroorzaakt door het rotavirus.
Bijvoorbeeld, vonden de onderzoekers bewijs dat ADP-signalering de rotavirusinfectie verhoogt, de expressie van inflammatoire cytokine IL1-alfa en de secretie van serotonine, een veroorzaker van diarree.
ADP-signalering verhoogt ook de expressie van enzymen die prostaglandine en stikstofmonoxide produceren, mogelijk de toename van die verbindingen veroorzaken die worden waargenomen bij rotavirusinfectie. Het voorkomen van ADP-signalering en intercellulaire calciumgolven verminderde de productie van de bovengenoemde verbindingen.
"Eindelijk, we hebben vastgesteld dat het remmen van de P2Y1-receptor de ernst van door rotavirus geïnduceerde diarree in een muismodel verminderde, ' zei Chang-Graham.
"Met behulp van intercellulaire calciumgolven, rotavirus versterkt zijn vermogen om ziekten te veroorzaken buiten de cellen die het direct infecteert. Dit is het eerste virus waarvan is vastgesteld dat het ADP-gemedieerde intercellulaire calciumgolven activeert. Dit kan een strategie zijn die andere virussen ook gebruiken om ziekten bij hun gastheren te veroorzaken."
"Onze bevindingen voegen een nieuwe en zeer krachtige signaalroute toe aan de oorzakelijke mechanismen van rotavirusdiarree, ' zei Hyser.
"Wat de behandeling betreft, dit is opwindend omdat momenteel sommige geneesmiddelen die gericht zijn op P2Y1 preklinische tests ondergaan als antistollingsmiddelen. Het is mogelijk dat dergelijke medicijnen hergebruikt kunnen worden, indien bewezen veilig voor kinderen, te gebruiken voor de behandeling van diarree veroorzaakt door een rotavirusinfectie."
Mondwater heeft invloed op de effecten van lichaamsbeweging
Wiskundig model onthult het risico op SARS-CoV-2-infectie na transplantatie van fecale microbiota
Groeiproblemen bij premature baby's geassocieerd met veranderde darmbacteriën
Studie werpt licht op de oorzaken van slopende darmpijn
Nieuw onderzoek identificeert een verband tussen het darmmicrobioom en beroertes
RNA-sequencing biedt nieuwe inzichten in het microbioom
Dysbiose in de darmflora kan ernstige secundaire infectie veroorzaken bij COVID-19-patiënten
Een interessante studie onder leiding van wetenschappers in de VS heeft onlangs onthuld dat de microbiële gemeenschap in de darm direct wordt beïnvloed door het ernstige acute respiratoire syndroom co
E. coli superbacteriën verspreiden door slechte toilethygiëne,
niet door voedsel Een nieuwe studie gepubliceerd in The Lancet Infectieziekten op 22 oktober, 2019, zegt dat een veel voorkomende superbacter die meer dan 5 veroorzaakt, 000 gevallen van voedselverg
Bacteriofagen kunnen E. coli behandelen zonder de darm te beschadigen,
nieuwe studie zegt Onderzoekers in de VS hebben een nieuwe therapie ontwikkeld die een unieke bacteriofaag gebruikt om E. coli-infecties te behandelen. De bacteriofaag bleek qua effectiviteit tegen in