Virussen udløser sygdommen ved at inficere enterocytceller i tyndtarmen, men kun en brøkdel af de modtagelige celler har virussen.
I midten af 90'erne, forskere foreslog, at den lille del af inficerede celler fremmer alvorlig sygdom ved at udsende signaler, der forstyrrer den normale funktion af tilstødende ikke -inficerede celler, men signalets art er forblevet et mysterium.
I den aktuelle undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Videnskab , et team ledet af forskere ved Baylor College of Medicine opdagede, at rotavirus-inficerede celler frigiver signalmolekyler, identificeret som adenosindiphosphat (ADP), som binder dets cellulære receptor P2Y1 på naboceller.
Aktivering af P2Y1 med ADP resulterer i signaler kaldet intercellulære calciumbølger i disse ikke -inficerede celler. Afbrydelse af ADP -binding til dets receptor reducerede sværhedsgraden af diarré i en musemodel af sygdommen, tyder på, at målretning mod P2Y1 kan være en effektiv strategi til bekæmpelse af viral diarré hos mennesker.
I vores tidligere undersøgelser ved hjælp af fluorescerende calciumsensorer og time-lapse-billeddannelse, vi opdagede, at rotavirus-inficerede celler viser afvigende calciumsignaler, som vi kan visualisere som lyse pulser af intercellulære calciumbølger, der udstråler fra de inficerede celler. Calciumsignalering var kendt for at være forbundet med forskellige aspekter af rotavirusinfektion, og vores arbejde afslørede den dynamiske karakter af ændringerne forårsaget af rotavirus . "
Dr. Joseph Hyser, Undersøg tilsvarende forfatter og adjunkt, Virologi og mikrobiologi, Baylor College of Medicine
Hyser er også medlem af Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research at Baylor. "Calciumsignalering var kendt for at være forbundet med forskellige aspekter af rotavirusinfektion, og vores arbejde afslørede den dynamiske karakter af ændringerne forårsaget af rotavirus."
I den aktuelle undersøgelse, forskerne gennemførte eksperimenterne ved hjælp af en lavere dosis af virussen og bemærkede, at det ikke kun var de virusinficerede celler, der udviste dynamisk calciumsignalering, men også de tilstødende ikke -inficerede celler, der omgiver de inficerede celler, frembragte pulser af calciumbølger, der var koordineret med de inficerede cellers.
Denne observation antydede, at de inficerede celler kunne udløse intercellulære calciumbølger i de ikke -inficerede celler.
Forskerne forbandt deres observation med et koncept, der blev foreslået i midten af 90'erne, hvilket tyder på, at rotavirus-inficerede celler sender signaler til nabo-inficerede celler, der forstyrrer deres funktion, fremme diarre og opkastning.
"Vores videoer af levende fluorescerende mikroskopi, der viser intercellulær calciumbølgesignalering i både rotavirus-inficerede og ikke-inficerede celler, gav et hidtil uset middel til at undersøge arten af det foreslåede signal, som ikke var identificeret, "sagde første forfatter Dr. Alexandra L. Chang-Graham, en M.D./Ph.D. studerende i Medical Scientist Training Program, der afsluttede sin ph.d. speciale, der arbejder i Hyser -laboratoriet.
Chang-Graham, Hyser og deres kolleger arbejdede med tre forskellige laboratoriemodeller for at identificere det signal, der udløser intercellulære calciumbølger på ikke -inficerede celler.
De brugte en abenyrecellelinie, der almindeligvis bruges til at studere rotavirus. De arbejdede også med humane intestinale enteroider, et dyrkningssystem, der gengiver mange af egenskaberne ved den humane infektion og en neonatal musemodel for rotavirusinfektion og diarré.
Deres undersøgelser viste, at mistænkte udløsere af calciumbølger, såsom prostaglandin E2 og nitrogenoxid, fremkaldte ikke et calciumrespons. Derefter testede de ATP og ADP, kendte mediatorer af calciumsignalering, der ikke tidligere havde været forbundet med rotavirusinfektion.
De fandt ud af, at rotavirus-inficerede celler udløste intercellulære calciumbølger ved at frigive ADP, der binder til dets receptor, P2Y1, på ikke -inficerede naboceller. Slår P2Y1 -genet ud, som forhindrer ADP i at signalere, reducerede intercellulære calciumbølger.
"På tværs af de tre modelsystemer fandt vi konsekvent bevis for, at rotavirus-inficerede celler signalerer ikke-inficerede celler med ADP, og at dette bidrager til sygdommens sværhedsgrad, "Chang-Graham sagde." Vi betragter det som paradigmeskiftende, at det egentlige signal, ADP, var ikke engang på radaren før. "
Yderligere undersøgelser afslørede tidligere ukendte roller for ADP om rotavirusinfektion og replikation, skinner fokus på ADP som en vigtig udløser af de mange faktorer, der er involveret i alvorlig diarré og opkastning forårsaget af rotavirus.
For eksempel, forskerne fandt bevis for, at ADP -signalering øger rotavirusinfektion, ekspression af inflammatorisk cytokin IL1-alfa og udskillelse af serotonin, en inducer af diarré.
ADP -signalering øger også ekspressionen af enzymer, der producerer prostaglandin og nitrogenoxid, muligvis forårsager stigningerne i de forbindelser, der observeres ved rotavirusinfektion. Forebyggelse af ADP -signalering og intercellulære calciumbølger reducerede produktionen af de ovenfor nævnte forbindelser.
"Endelig, vi fastslog, at inhibering af P2Y1-receptoren reducerede sværhedsgraden af rotavirus-induceret diarré i en musemodel, "Sagde Chang-Graham.
"Ved hjælp af intercellulære calciumbølger, rotavirus forstærker dets evne til at forårsage sygdom ud over de celler, det direkte inficerer. Dette er den første virus, der er identificeret til at aktivere ADP-medierede intercellulære calciumbølger. Dette kan være en strategi, som andre vira også bruger til at forårsage sygdom i deres værter. "
"Vores fund tilføjer en ny og meget potent signalvej til de forårsagende mekanismer for rotavirusdiarré, "Sagde Hyser.
"Med hensyn til behandling, dette er spændende, fordi nogle lægemidler, der er målrettet mod P2Y1, i øjeblikket er under præklinisk test som anticlotting -lægemidler. Det er muligt, at sådanne lægemidler kan genanvendes, hvis det viser sig at være sikkert for børn, bruges til behandling af diarré forårsaget af rotavirusinfektion. "
Tarmbakteriel profil kan forudsige tarmskader efter strålebehandling
Apoptose er en vigtig formidler af patogenese i infektion med coronavirus fra dyr
Syre-pH forbedrer SARS-CoV-2-infektionen ved at opregulere ACE2-receptoren
Forskning ser på aerobiomer,
Hvorfor COVID-19-patienter har flere patogene bakterier i næsen
Flåter bærer nu flere sygdomme,
Tarmmikrobiom er også en realitet i fosterlivet
En undersøgelse offentliggjort i Journal of Clinical Investigation viser, at både mus og mennesker fostrets tarm har sit eget mikrobiom, som sandsynligvis stammer direkte fra moderorganismen. Kald
Vaginale bakterier forbundet med for tidlig fødsel
En ny undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Grænser i mikrobiologi i april 2020 rapporterer, at kvinder, der leverer tidligt, er mere tilbøjelige til at have et større udvalg af bakterier i der
Husdyr, der sandsynligvis ikke overfører SARS-CoV-2,
siger forskere Forskere i Spanien og Tyskland har foretaget en undersøgelse, der viser, at hunde sandsynligvis ikke vil bidrage til overførsel og spredning af alvorligt akut respiratorisk syndrom coro