Um novo plug flexível e jogar esquema para modelagem, simulação e previsão de esvaziamento gástrico

Um novo plug flexível e jogar esquema para modelagem, simulação e previsão de esvaziamento gástrico da arte abstracta
modelos fundo
in silico que tentam para capturar e descrever o comportamento fisiológico de organismos biológicos, incluindo seres humanos, são intrinsecamente complexo e demorado para construir e simular em um ambiente de computação. O nível de detalhe de descrição incorporada no modelo depende do conhecimento do comportamento do sistema a esse nível. Este conhecimento é recolhida a partir da literatura e /ou melhoradas pelo conhecimento obtido a partir de novas experiências. Assim, o desenvolvimento do modelo é um processo de desenvolvimento iterativo. O objetivo deste artigo é descrever um novo sistema plug and play que oferece maior flexibilidade e facilidade de uso para modelagem e simulação de comportamento fisiológico dos organismos biológicos.
Métodos
Este sistema exige que o modelador (usuário), primeiro para fornecer a estrutura dos componentes que interagem e dados experimentais num formato tabular. O comportamento dos componentes descritos de uma forma matemática, também fornecida pelo modelador, é ligada externamente durante a simulação. A vantagem do sistema de plug and play para a modelagem é que ele requer menos esforço de programação e pode ser rapidamente adaptado aos requisitos de modelagem mais recentes ao mesmo tempo, abrindo o caminho para a construção do modelo dinâmico.
Resultados
Como ilustração, os modelos de papel a dinâmica do comportamento do esvaziamento gástrico experimentado pelos humanos. A flexibilidade para adaptar o modelo para prever o comportamento do esvaziamento gástrico sob diversos tipos de infusão de nutrientes no intestino (ileo) é demonstrada. As previsões foram verificadas com um estudo de intervenção humana. O erro na previsão da metade do tempo de esvaziamento foi encontrado para ser inferior a 6%.
Conclusões
Um novo esquema de plug-and-play para a modelagem de sistemas biológicos foi desenvolvido que permite que alterações na estrutura modelada e comportamento com programação reduzida esforço, abstraindo do sistema biológico para uma rede de pequenos sub-sistemas com um comportamento independente. No novo esquema, a modelagem e simulação torna-se uma tarefa legível e executável máquina automática.
Palavras-chave
Modeling esvaziamento gástrico módulos funcionais feedback loop de Introdução
análise de sistemas biológicos com um conjunto de hipóteses na mão é um processo cíclico que começa com um projeto experimental, aquisição de dados, análise de dados, os dados ou modelagem orientada hipótese, simulação e análise [1, 2]. Em cada ciclo, (parte de) a descrição do sistema biológico é refinado quer para melhorar ou readdress a hipótese. Isto implica que em análise de sistemas biológicos, o modelo de dados /hipótese impulsionado está constantemente passando por mudanças.
A maioria das ferramentas de modelagem de biologia de sistemas exigem que o usuário para instruir o computador manualmente através das ferramentas de programação suportadas para atingir as metas de modelagem e simulação [3- 5]. Essa tarefa envolve programaticamente descrevendo os componentes biológicos, funções de transferência associados e o comportamento interativo entre os componentes. Existem algumas modernas ferramentas de modelagem de sistemas de biologia como Simbiology [6] e PhysioDesigner [7] que fornecem o usuário com suplementos de gráficos para escolher comumente usado biologicamente componentes e conectores relevantes da palete de ferramentas e colocá-los dentro do ambiente de construção de modelos. No entanto, as descrições de funcionamento de todos os componentes e as interacções entre elas têm ainda de ser descrito através de programação. Assim, um iterativo ciclo de modelagem de biologia de sistemas completa, na prática, muitas vezes torna-se uma tarefa extremamente difícil. Uma simplificação grande escala na modelação pode ser alcançado se programar o comportamento funcional de um componente pode ser evitada e a tarefa ser substituído por integração sub-unidades de elementos funcionais de transferência pré-programado.
Cada entidade sub-fisiológica, tal como um órgão, ou um tecido pode ser considerado como tendo um comportamento funcional bem especificado definido no que diz respeito às suas entradas e saídas. O comportamento de um sistema biológico é o comportamento integrado destas entidades sub-fisiológicas que trabalham em uníssono. Assim, do ponto de vista fisiológico, integrando unidades de sub-elementos funcionais de transferência pré-programado para realizar a funcionalidade de um componente biológico ou sistema biológico, como um todo, é aparentemente relevante.
Este documento descreve um ambiente adequado para a modelação sistemas biológicos e que simulação alivia o esforço de reprogramação geralmente associada a mudanças no design experimental e modelagem. Para demonstrar o funcionamento do ambiente de modelagem e simulação proposto e a sua flexibilidade para acomodar alterações experimentais, o comportamento de esvaziamento gástrico observado em seres humanos foi modelado. A regulação do esvaziamento gástrico é um elemento essencial no complexo processo de regulação da ingestão de alimentos que é uma área ativa de pesquisa [8-10]. tipos diferentes de células, hormônios, receptores e sinais neurais todos agem simultaneamente neste sistema. É actualmente claro, em grande parte como os sinais provenientes de diferentes partes no acto de intestino em conjunto de uma forma de feedback através do sistema nervoso central, para regular o comportamento de alimentação de admissão. A abordagem de modelagem proposta poderia ser de ajuda para permitir aos pesquisadores rápida e facilmente construir variantes de modelo e decidir qual deles oferece a interpretação mais consistente dos dados experimentais. Portanto, um estudo que visa influenciar o esvaziamento gástrico por infusão intestinal de nutrientes foi escolhido para um exemplo de prova de conceito. Os parâmetros do modelo estimado a partir de dados experimentais recolhidos a partir de um grupo de indivíduos controle foram utilizados para prever a taxa de esvaziamento gástrico para um grupo de intervenção que recebeu a infusão de nutrientes ileal.
Design e ambiente de software
Da perspectiva de um sistema de modelador biológica que quer um alívio dos esforços de reprogramação associados às alterações experimentais e modelagem ao longo do tempo, o ambiente de modelagem e simulação deve permitir que o usuário especifique as entidades sub-fisiológica que participam no sistema biológico modelados junto com seus entrada /saída relações em qualquer formato simples e facilmente modificáveis. O usuário também deve ser capaz de fornecer o ambiente de modelagem e simulação com os dados experimentais recolhidos ou entregues no nível do sistema ou os níveis de entidades sub-fisiológicas. Além disso, dada a especificação do modelo e associado dados experimentais, por exemplo, como entrada em um formato textual, o ambiente de modelagem e simulação deve construir automaticamente o modelo e simular a arquitetura de software behavior.A modelada capaz de atender aos requisitos especificados acima é ilustrada na Figura 1. Central para esta arquitetura é o framework de modelagem e simulação genérico que compreende um construtor de modelos, um simulador de modelo e uma biblioteca de função do componente. O construtor e simulador de modelo são executáveis pré-compilados. O simulador carrega dinamicamente a biblioteca função componente durante a execução da simulação. O usuário fornece especificação do modelo e os dados experimentais com o quadro de modelagem e simulação genérico através de uma especificação do modelo e arquivo de dados em um formato pré-definido. O construtor modelo analisa o processo de especificação do modelo e constrói um modelo conforme especificado pelo usuário. O simulador carrega o modelo construído em conjunto e com a função de biblioteca componente simula o comportamento modelado com dados apropriados de simulação. As subseções a seguir irá fornecer descrições detalhadas do construtor de modelos, o simulador do modelo, a biblioteca de função do componente, e especificação do modelo e arquivo de dados. Figura 1 estrutura de modelação e simulação genérico.
Modelo construtor
Um sistema biológico com a finalidade de modelação pode ser considerado um conjunto de entidades sub-fisiológica independentes que trabalham em uníssono para atingir certos objectivos biológicos. Para modelar o comportamento de um sistema biológico tal, é conveniente escolher uma abstracção que representa cada entidade sub-fisiológica como um componente independente que, em conjunto com outros componentes de formar uma rede de componentes. Uma tal rede, usado para modelar um sistema é, em seguida, um modelo de sistema baseado em componentes.
A unidade básica de um modelo do sistema de componentes à base é um componente com um certo número de entradas e saídas. Estas entradas e saídas são relacionadas por uma função matemática. A especificação
estrutural de um componente é assim definido como o nome do componente juntamente com o nome de suas entradas e saídas, enquanto que a especificação
funcional de um componente define-se como a relação matemática entre as suas entradas e saídas. A função do construtor modelo é a construção de um modelo de sistemas baseado em componentes dada a especificação estrutural e funcional dos componentes que constituem o sistema biológico modelado.
Simulador Modelo
O modelo simulador simula o modelo de sistema baseado em componentes para um número pré-definido de ciclos de simulação. Um modelo de sistema de componentes com um conjunto de entradas é dito para ser simulada por um número predefinido de ciclos de simulação se cada componente de saída é avaliado em cada ciclo de simulação. Um dado ciclo de simulação é dito para ser completada, se cada componente saídas foram avaliadas para que a simulação construtor cycle.The Modelo constrói um modelo do sistema de componentes à base de tal forma que qualquer adição ou eliminação de componentes, se necessário, é sempre possível no conclusão de um ciclo de simulação. Para ilustrar esta construção de um modelo de sistema baseado componente hipotético com 3 componentes, isto é, C1, C2 e C3, e as respectivas interligações A, B, C, e D entre os componentes é mostrada na Figura 2a. Uma outra representação visual do mesmo modelo estrutural é ilustrado na Figura 2b. Os dois modelos de sistema representado visualmente não são diferentes um do outro, excepto que, neste último pelas extremidades (interligações), que liga os componentes são representados como canais de informação e cada componente é ligado a um ou mais dos canais de informação. Esta representação corresponde intuitivamente a situação fisiológica dos órgãos conectados por vasos sanguíneos e /ou canais nervosos. Em cada ciclo de simulação os dados actualmente disponíveis no canal de informação ou é lido para as entradas dos componentes (ligados no ciclo de simulação) ou por escrito para o canal de informações das saídas dos componentes (atualmente disponíveis). Os dados serão lidos ou escritos apenas por aqueles componentes ligados ao canal de informação no ciclo de simulação. Esta característica construção e simulação do modelo permite a qualquer número de componentes do modelo a ser adicionados ou excluídos do modelo de sistema durante a simulação com as estruturas de controlo adequadas. Figura modelo de sistema 2 Exemplo. (A) descrição do modelo estrutural do modelo de sistema de exemplo. (B) representação visual análoga do modelo estrutural.
Biblioteca Função componente
A biblioteca de funções componente contém a especificação funcional (isto é, a relação matemática entre as entradas e as saídas) de todos os componentes que constituem o modelo de sistema componente. Uma vez que o simulador foi programado para simular o modelo em tempo, a especificação funcional dos componentes são descritos em função do tempo, bem. especificação funcional dos componentes deve ser definida pelo usuário e atualizado para a biblioteca de função do componente. especificação
modelo e arquivo de dados experimental
A especificação do modelo eo arquivo de dados experimental fornecido pelo usuário contém dois conjuntos de informações. A primeira é a especificação estrutural dos componentes que constituem o modelo de sistemas e o segundo é o de dados experimentais relativos a experiências realizadas no sistema. O nome dos componentes e respectivas entradas e saídas são tabulados linha a linha. O nome de uma saída de um componente é o mesmo que a entrada de um outro componente, se os dois são ligados e é diferente, se eles não estão ligados. Uma coluna adicional, "Connect", está presente e tem um valor "Sim" ou "Não", que liga ou desliga as entradas /saídas dos respectivos componentes. Esta coluna é adicionado para introduzir uma flexibilidade adicional a associar-se ou dissociar a respectiva ligação entre os componentes.
Para o modelo de sistema hipotético descrito anteriormente na Figura 2a, os componentes, C1, C2, e C3, linha a linha são tabulados na Tabela 1. a entrada do componente, C1, é, a e D, e a saída é, B, que é então a entrada para o componente, C2. As descrições para os outros componentes são semelhantes. Note-se que a entrada C do componente C3 foi desconectado inserindo "Não" na coluna "Connect". Os dados experimentais são em tempo sábio tabulados na fileira para cada entrada e a saída do componente. Por exemplo, a entrada A para o componente C1 no tempo 0, 20 unidades é e permanece zero para o resto do tempo (5-30). As entradas estão em branco se os dados experimentais não são available.Table 1 Exemplo de arquivo de especificação de modelo para a descrição do modelo estrutural do modelo na Figura 2 of a resultados
esvaziamento gástrico, juntamente com a motilidade intestinal, secreção de enzimas digestivas e hormonas peptídicas são importantes processos fisiológicos envolvidos na regulação do processo de digestão refeição [11, 12]. O esvaziamento gástrico é um processo fisiológico em que o estômago irá gradualmente esvaziar o seu conteúdo no intestino delgado. O conteúdo, então, estimular a liberação de vários hormônios (CCK, PYY, GLP-1 etc.) pela mucosa intestinal, que provocam sinais de feedback através de várias vias neurais. Uma dessas vias neurais actua como um retorno para o próprio processo de esvaziamento gástrico. O caminho vagais aferentes começa a partir do intestino e termina no Núcleo trato solitário (NTS) do sistema nervoso central [13]. A resposta ou o feedback negativo surge a partir do sistema nervoso central através dos vagais eferentes e termina em localizações incluindo o estômago, retardando a velocidade de esvaziamento do estômago [14].
Em vários estudos foi demonstrado que a infusão de ileal nutrientes resulta em um retardo no esvaziamento gástrico e tempo de trânsito do intestino delgado, e uma versão melhorada de hormônios gastrointestinais. Investigar o mecanismo desta assim chamada activação do travão ileal é de interesse potencial para o desenvolvimento de alimentos funcionais que libertam nutrientes na parte distai do intestino delgado. Além disso, Maljaars et ai. [12] demonstraram que a infusão ileal de lípidos (óleo de cártamo) resultou num efeito de travagem intestinal mais potente quando comparada com a infusão duodenual. O esvaziamento gástrico foi significativamente retardado em comparação com a infusão ileal infusão duodenal (206 versus 138 min min) [12]. Numerosos modelos têm sido relatados na literatura capazes de simular ou prever a taxa de esvaziamento gástrico nos seres humanos [14-16]. No entanto, na maior parte destes modelos apenas o estômago e o intestino têm sido considerados como os componentes que participam [17]. O ciclo de feedback total do processo de esvaziamento gástrico ou seja, envolvendo liberação gradual dos nutrientes do estômago e posterior liberação de hormônios que provocam sinais neurais a partir do tracto gastrointestinal esse efeito ainda mais liberação de alimentos do estômago (e também de admissão de novos alimentos) em um esquema de realimentação através do sistema nervoso central não foram completamente tomado em consideração. Além disso, os sistemas de modelagem e simulação, como relatado nestas publicações, envolvem medidas de reprogramação rigorosas no caso de o experimento precisa ser re-projetado.
A fim de ilustrar o processo de modelagem baseada em componentes dentro da modelagem proposta e ambiente de simulação, as seções a seguir irá discutir o esvaziamento gástrico processo de modelagem e simulação com um conjunto mínimo de componentes. A capacidade preditiva do modelo de sistemas construídos então será investigada com experiências apropriadas realizados em voluntários humanos.
Comportamento esvaziamento gástrico Modeling
Para construir um modelo de nível de sistema de esvaziamento gástrico, a especificação estrutural de todos os componentes que constituem o modelo junto com os dados experimentais será descrito com o processo de especificação e dados do modelo. A especificação funcional dos componentes irá em seguida ser adicionados à biblioteca de função do componente. O modelo de esvaziamento gástrico construído em conjunto com a função do componente da biblioteca e os dados experimentais especificadas na especificação do modelo e o arquivo de dados serão simulados para estimar os parâmetros do modelo. Na prática, o modelo é usado para responder a uma pergunta de pesquisa particular. isto é, "Como é que influências nutriente X gástrica taxa de esvaziamento Y?"
especificação estrutural
Tabela 2 mostra o conteúdo da especificação estrutural e arquivo de dados para o modelo de esvaziamento gástrico. Uma representação esquemática do modelo estrutural é mostrado na Figura 3. Os componentes que constituem o modelo estrutural são estômago, intestino (GI), e sistema nervoso central (SNC). NUT_INP (Nutriente de entrada), é a entrada para o componente de estômago. A outra entrada, IR_VE (Intestinal Response - vagal eferentes), é o feedback do SNC. A razão pela qual a saída e a entrada do estômago são combinados e normalmente referido como NUT_INP ficará claro quando o modelo funcional do estômago é descrito. A outra saída do estômago, a porca (nutrientes) é a entrada para o próximo componente do Intestino. Uma porca de entrada externa ligada à entrada do intestino é uma entrada de infusão, que podem modular o fenómeno esvaziamento gástrico. Na situação experimental, esta infusão é administrada por meio de um cateter inserido no tracto gastrointestinal (GI), com a ponta do cateter posicionada no intestino delgado distai (o íleo). A saída do Intestino, IR_VA (Intestinal Response - vagais Aferentes) é a entrada para o próximo componente do SNC. A saída do SNC, IR_VE, como explicado anteriormente, é o feedback para o Stomach.Table 2 Figura 3 Representação esquemática componente do modelo estrutural para o exemplo de esvaziamento gástrico.
O segmento do arquivo do modelo estrutural dados experimentais dados contém, para cada ponto de tempo que, ou são os valores de entrada externos para o modelo de sistema ou valores medidos experimentalmente nas saídas dos componentes que constituem o sistema. No exemplo de modelo gástrica entrada externa é fornecida a NUT_INP na forma de uma refeição de pequeno-almoço padronizado [18] em vez '0' min (expressa como o valor calórico do pequeno-almoço padronizado), e a infusão PORCA entrada externa de cada vez '30 'minutos até' 120 'minutos com intervalos de 5 minutos (expresso como o valor calórico fornecido por 5 min). O restante dos valores de entrada /saída para todos os componentes entre o tempo '0' e '240' com o passo do tempo de minutos '5', ou não foram medidos ou não está presente e, portanto, deixado em branco. Especificação
Funcional
A dinâmica de esvaziamento gástrico é funcionalmente descrito no estômago componente. O feedback intestinal regulação do esvaziamento gástrico é funcionalmente implementado como um mecanismo de travagem que retarda a constante de velocidade de esvaziamento gástrico. Para o intestino componentes e do SNC, em vez de um modelo fisiológico detalhe, foram escolhidos um modelo de caixa-cinza com elementos funcionais mínimas e parâmetros associados. descrições modelo funcional para cada componente que constituem o modelo de esvaziamento gástrico são descritos nas seguintes sub-secções e os parâmetros associados a serem estimados durante a calibração do modelo são apresentados na Tabela 3.Table definições de parâmetros 3
nome do parâmetro
parâmetro
Unidade
Valor
gástrica taxa de esvaziamento constante
k
m
i
n
-1
Para ser estimado
limite sinal eferente
THD
adimensional
Para ser estimado taxa de transferência de IR
constante
IR_TR
E
-1
Para ser estimada
In-vivo taxa de decaimento
constante INV_DR
m
i
N
-1
Para ser estimado
grau calórica
CAL_GRD
adimensional
0,6
Tempo em amplitude máxima
T_MAX
min
10
constante transferência
TRF_K
adimensional
1

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