En ny fleksibel plug and play ordning for modellering, simulering og forutsi mage emptying

A ny fleksibel plug and play ordning for modellering, simulering og forutsi ventrikkeltømming
Abstract
Bakgrunn
In-silico modeller som forsøker å fange opp og beskriver den fysiologiske virkemåten av biologiske organismer, inkludert mennesker, er egentlig komplisert og tidkrevende å bygge og simulere i et databehandlingsmiljø. Graden av detaljer i beskrivelsen inkorporeres i modellen er avhengig av kjennskap til systemets oppførsel på det nivået. Denne kunnskapen er hentet fra litteraturen og /eller forbedret av kunnskap hentet fra nye eksperimenter. Dermed modellutvikling er en iterativ utviklings prosedyre.
Denne ordningen Formålet med denne artikkelen er å beskrive en ny plug and play ordning som gir økt fleksibilitet og enkelhet i bruk for modellering og simulering av fysiologiske atferd av biologiske organismer.
Metoder krever modeler (bruker) først å forsyne konstruksjonen av de samvirkende komponenter og eksperimentelle data i et tabellformat. Oppførselen til de komponentene som er beskrevet i en matematisk form, også levert av modellbygger, er utvendig forbundet under simuleringen. Fordelen med plug and play-ordningen for modellering er at det krever mindre programmering innsats og kan raskt tilpasses nyere modelleringskrav samtidig legge til rette for dynamisk modellbygging.
Resultater
Som en illustrasjon, papirmodeller dynamikken i gastrisk tømming oppførsel oppleves av mennesker. Fleksibilitet til å tilpasse modell for å forutsi gastrisk tømming oppførsel under varierende typer av nærings infusjon i tarmen (ileum) blir demonstrert. Spådommer ble bekreftet med et menneskelig intervensjonsstudie. Feilen i å forutsi halvdel tømming tid ble funnet å være mindre enn 6%.
Konklusjoner
En ny plug-and-play-ordningen for biologisk systemer modellering ble utviklet som gjør endringer i modellerte struktur og atferd med redusert programmering innsats, ved å abstrahere det biologiske system inn i et nettverk av mindre delsystemer med uavhengig atferd. I den nye ordningen, modellering og simulering blir en automatisk maskin lesbar og kjørbar oppgave.
Nøkkelord
Modellering Gastric tømming Funksjonelle enheter feedback loop Innledning
biologiske systemer analyse med et sett med hypoteser på hånden er en syklisk prosess som starter med en eksperimentell design, datainnsamling, dataanalyse, data eller hypotesedrevet modellering, simulering og analyse [1, 2]. Ved hver syklus, (en del av) den beskrivelse av det biologiske system er raffinert, enten for å forbedre eller omadressere hypotesen. Dette innebærer at det i biologiske systemer analysen, er data /hypotesedrevet modell stadig i endring.
Fleste systembiologi modelleringsverktøy krever at brukeren å instruere datamaskinen manuelt via de støttede programmeringsverktøy for å oppnå modellering og simulering mål [3- 5]. En slik oppgave innebærer programma beskrive biologiske komponenter, tilknyttede transferfunksjoner og den interaktive atferd blant komponentene. Det er noen moderne systembiologi modelleringsverktøy som Simbiology [6] og PhysioDesigner [7] som gir brukeren med grafiske kosttilskudd for å plukke brukte biologisk relevante komponenter og kontakter fra verktøyet pallen og plassere dem i modellbygging miljø. Likevel, de funksjonelle beskrivelser av alle komponenter og samspillet mellom dem fortsatt må auto beskrevet. Dermed blir en full iterativ systembiologi modellering syklus i praksis ofte en svært vanskelig oppgave. En stor skala forenkling i modelleringen kan oppnås ved å programmere den funksjonelle virkemåten av en komponent kan unngås og oppgaven bli erstattet ved å integrere sub-enheter av forhåndsprogrammerte overføringsfunksjonselementer.
Hver sub-fysiologiske enhet slik som et organ, eller en vev kan betraktes som å ha et godt spesifiserte funksjonelle oppførsel definert med hensyn til dens innganger og utganger. Oppførselen til et biologisk system er integrert oppførselen til disse sub-fysiologiske enhetene som jobber i kor. Således fra et fysiologisk perspektiv, integrere sub-enheter av forhåndsprogrammerte overføringsfunksjonselementer for å realisere funksjonaliteten til en biologisk komponent eller et biologisk system som en helhet, er tilsynelatende relevant.
Dette dokumentet beskriver et miljø som er egnet for biologiske systemer modellering og simulering som avlaster omprogrammere innsats vanligvis forbundet med endringer i eksperimentell design og modellering. For å demonstrere arbeider av den foreslåtte modellering og simulering miljø og sin fleksibilitet for å imøtekomme de eksperimentelle endringene, ble magetømmingen atferd hos mennesker modellert. Reguleringen av magetømmingen er en sentral del i den komplekse prosessen med matinntak regulering som er et aktivt forskningsområde [8-10]. Forskjellige celletyper, hormoner, reseptorer og nevrale signaler alle virker samtidig i dette systemet. Det er i dag i stor grad uklart hvordan signaler som skriver seg fra forskjellige deler i tarmen handle sammen i en tilbakekoblings måte via sentralnervesystemet for å regulere måltidet inntaket oppførsel. Den foreslåtte modellering tilnærmingen kan være til hjelp for å tillate forskere å raskt og enkelt lage modellvarianter og bestemme hvilken som gir den mest konsekvente tolkning av eksperimentelle data. Derfor ble en studie som tar sikte på å påvirke gastrisk tømming av tarm infusjon av næringsstoffer valgt for en proof-of-concept eksempel. Parametrene i modellen beregnes ut fra eksperimentelle data samlet inn fra en kontrollgruppe av fagene ble brukt til å forutsi magetømmingshastighet for en intervensjonsgruppe som fikk ileal næringsstoff infusjon.
Design og programvaremiljø
Fra et biologisk system modeler perspektiv som ønsker en lettelse fra re-programmering innsats i forbindelse med eksperimentelle og modellering endringer over tid, må modellering og simulering miljø tillater brukeren å spesifisere sub-fysiologiske enheter som deltar i den biologiske system modellert sammen med sine innspill /ut-relasjoner i noen enkel og lett modifiserbare format. Brukeren bør også være i stand til å gi modellering og simulering miljø med noen eksperimentelle data som er samlet eller leveres på systemnivå eller sub-enheter fysiologiske nivåer. Også gitt en modell beskrivelsen og tilhørende eksperimentelle data, f.eks som input i et tekstformat, skal modellering og simulering miljø automatisk konstruere modellen og simulere den modellerte behavior.A programvarearkitektur i stand til å møte de krav som er spesifisert ovenfor, er illustrert i figur 1. Sentralt i denne arkitekturen er det generiske modellering og simulering rammeverk som består av en modellbygger, en modell simulator, og en komponent funksjon bibliotek. Modellen byggmester og simulator er ferdigbygd kjørbare. Simulatoren laster dynamisk komponent funksjon bibliotek under simuleringen løp. Brukeren leverer modellen spesifikasjonen og eksperimentelle data til generisk modellering og simulering rammeverket via en modellspesifikasjon og datafil i et forhåndsdefinert format. Modellen byggmester analyserer modellen spesifikasjonen filen og konstruerer en modell som er spesifisert av brukeren. Simulatoren laster den konstruerte modell og i forbindelse med komponenten funksjon bibliotek simulerer den modellerte oppførsel med passende simuleringsdata. Følgende avsnitt vil gi detaljerte beskrivelser av modellbygger, modellen simulator, komponenten funksjon bibliotek og modellspesifikasjon og datafil. Figur 1 Generic modellering og simulering rammeverket.
Modell byggmester, En biologisk system for formålet med modellering kan betraktes som en samling av uavhengige sub-fysiologiske enheter som fungerer i samklang å oppnå visse biologiske mål. For å modellere oppførselen til slikt et biologisk system, er det hensiktsmessig å velge en abstraksjon som representerer hver under fysiologiske enhet som en uavhengig komponent som sammen med andre bestanddeler danne et nettverk av komponenter. Et slikt nettverk, som brukes til å modellere et system er da en komponentbasert system modell.
Den grunnleggende enhet av en komponentbasert system-modellen er en komponent med et visst antall innganger og utganger. Disse inn- og utganger er forbundet med en matematisk funksjon. Den strukturelle spesifikasjoner
av en komponent blir således definert som navnet til komponenten sammen med navnet på sine innganger og utganger, mens den funksjonelle spesifikasjon
av en komponent er definert som det matematiske forholdet mellom dens innganger og utganger. Funksjonen til modellbygger er å konstruere en komponentbasert system modell gitt strukturell og funksjonell spesifikasjon av komponentene som utgjør den modellerte biologiske system.
Modell simulator
modell simulatoren simulerer komponentbasert system modell for et forhåndsbestemt antall av simulerings sykluser. En komponent system modell med et sett med innganger sies å være simulert for et forhåndsdefinert antall simulerings sykluser hvis hver komponent utgang vurderes ved hver simulering syklus. En gitt simulering syklus sies å være ferdig om hver komponentutganger har blitt evaluert for at simuleringen cycle.The Modell byggmester konstruerer et komponentbasert system modell på en slik måte at enhver tillegg eller sletting av komponenter, om nødvendig, er alltid mulig på fullførelse av en simuleringsperiode. For å illustrere denne konstruksjon en hypotetisk komponentbasert system modell med 3 komponenter, nemlig C1, C2 og C3, og de respektive sammenkoblinger A, B, C og D mellom de komponentene som er vist i figur 2a. En annen visuell representasjon av den samme strukturelle modellen er vist i figur 2b. De to visuelt representert systemmodeller som ikke er forskjellige fra hverandre, bortsett fra at i den sistnevnte kantene (sammenkoplinger) som forbinder komponentene er representert som informasjonskanaler, og hver komponent er koplet til en av flere av de informasjonskanaler. Denne representasjonen intuitivt varer med den fysiologiske situasjon av organer som er forbundet med blodårer og /eller nerve-kanaler. Ved hver simuleringssyklusen data som er tilgjengelige på den informasjonskanalen er enten lese til inngangene til komponentene (som er koblet i den aktuelle simuleringen syklus) eller skrevet til informasjonskanalen fra utgangene av komponentene (tilgjengelige). Dataene vil bli lest eller skrevet kun av disse komponentene som er koblet til informasjonskanal i gjeldende simulering syklus. Denne modellen konstruksjon og simulering funksjonen lar en rekke modellkomponenter som skal legges til eller slettes fra systemet modellen under simulering med aktuelle kontrollstrukturer. Figur 2 Eksempel system modell. (A) Strukturell modell beskrivelse av eksempel systemmodellen. (B) Analogt visuell representasjon av den strukturelle modellen.
Komponent funksjon bibliotek
komponenten funksjon bibliotek inneholder den funksjonelle spesifikasjon (dvs. den matematiske forholdet mellom inngangene og utgangene) av hver komponent som utgjør komponent system modell. Siden simulatoren er programmert til å simulere modellen i tid, er den funksjonelle spesifikasjon av de komponentene som er beskrevet som funksjoner av tid også. Funksjonell spesifikasjon av komponentene må defineres av brukeren og oppdatert til komponenten funksjon bibliotek.
Modell spesifikasjon og eksperimentell datafil
modellen spesifikasjonen og den eksperimentelle datafilen gitt av brukeren inneholder to sett med informasjon. Den første er den strukturelle beskrivelse av komponentene som utgjør systemer modellen og den andre er de eksperimentelle data knyttet til forsøk utført på systemet. Navnet på komponenter og respektive innganger og utganger er rad-messig ordnet. Navnet på en utgang fra en komponent er den samme som inngangen for en annen komponent dersom de to er koblet til og er forskjellige hvis de ikke er tilkoblet. En ekstra kolonne, "Connect", er til stede og har en verdi enten "Ja" eller "Nei", som kobler eller kobler til inn- /utganger for de respektive komponentene. Denne kolonnen er lagt for å innføre en ekstra fleksibilitet til å knytte eller angre den respektive forbindelsen mellom komponentene.
For den hypotetiske systemmodellen avbildet tidligere i figur 2a, komponentene, C1, C2 og C3, er rad-messig oppført i tabell 1. inngangs~~POS=TRUNC av komponenten, C1, er A og D, og ​​utgangen er, B, som deretter er input til komponenten, C2. Beskrivelsene for de andre komponentene er like. Merk at inngangs C fra komponent C3 er koblet ved å skrive "Nei" i "Koble til" kolonnen. De eksperimentelle data er tidsmessig ordnet på rad for hver inngang og utgangen av komponenten. For eksempel, inngang A til komponenten C1 ved tid 0, er 20 enheter og forblir null for resten av tiden (5-30). Oppføringene er tom hvis eksperimentelle data er ikke available.Table 1 Eksempel på modellspesifikasjon fil for den strukturelle modellen beskrivelse av modellen i figur 2 a Search Results
Gastric tømming, sammen med intestinal motilitet, sekresjon av fordøyelsesenzymer og peptidhormoner er viktige fysiologiske prosesser som er involvert i reguleringen av måltidet fordøyelsen [11, 12]. Gastrisk tømming er en fysiologisk prosess i hvilken magen gradvis tømmes innholdet i tynntarmen. Innholdet vil da stimulere utgivelsen av flere hormoner (CCK, PYY, GLP-1 osv) av tarmslimhinnen, som frembringer tilbakekoblingssignaler gjennom ulike nervebaner. En av disse nervebaner fungerer som en tilbakemelding til magetømmingen prosessen selv. Det vågale afferente banen løper fra tarmen og ender ved Nucleus Tractus solitarius (NTS) i sentralnervesystemet [13]. Responsen eller den negative tilbake oppstår fra sentralnervesystemet via vagale efferents og slutter ved steder som magesekk, sakker tømmingshastigheten av magen [14].
I flere undersøkelser har det vist seg at tilførsel av ileal næringsstoffer resulterer i en forsinkelse i gastrisk tømming og tynntarmstransittid, og en forbedret frigivelse av gastrointestinale hormoner. Å undersøke mekanismen for denne såkalte ileal brems aktivering er av potensiell interesse for utvikling av funksjonell mat som frigjør næringsstoffer i den distale del av tynntarmen. Videre Maljaars et al. [12] har vist at ileal infusjon av lipid (saflorolje) resulterte i en mer potent tarmbremseeffekt sammenlignet med duodenual infusjon. Gastrisk tømming ble signifikant forsinket i ileal infusjon sammenlignet med duodenal infusjon (206 minutter sammenlignet med 138 minutter) [12]. En rekke modeller har blitt rapportert i litteraturen i stand til å simulere og forutsi den gastriske tømmingshastigheten hos mennesker [14-16]. Men i de fleste av disse modeller i magen og tarmen er blitt betraktet som de deltakende komponenter [17]. Den fulle feedback loop av magetømmingen prosessen dvs. involverer gradvis frigjøring av næringsstoffer fra magen og påfølgende frigjøring av hormoner som utløser nevrale signaler fra mage-tarmkanalen at effekten ytterligere frigjøring av mat fra magesekken (og også inntak av ny mat) i en tilbakeordning via sentralnervesystemet er ikke blitt grundig tatt hensyn til. Bortsett fra dette, modellering og simulering ordninger, som rapportert i disse publikasjonene, innebære strenge re-programmering skritt i tilfelle forsøket trenger å bli re-designet.
For å illustrere komponentbasert modelleringsprosessen innenfor det foreslåtte modellering og simuleringsmiljø, vil følgende avsnitt diskutere ventrikkeltømming modellering og simulering av prosessen med et minimalt sett av komponenter. Den prediktive evne til konstruerte systemer modellen vil da bli undersøkt med passende eksperimenter utført på frivillige.
Modellering ventrikkeltømming oppførsel
å konstruere et system nivå ventrikkeltømming modell, den strukturelle spesifikasjon av alle komponenter som inngår i modellen sammen med de eksperimentelle data vil bli beskrevet i modellen beskrivelsen og datafil. Den funksjonelle spesifikasjon av komponentene vil da bli lagt til komponenten funksjon bibliotek. Det konstruerte gastrisk tømming modell sammen med komponenten funksjon bibliotek, og de eksperimentelle data er angitt i modellen spesifikasjonen og den datafilen vil bli simulert å beregne parametrene av modellen. I praksis modellen brukes til å svare på en bestemt problemstilling. dvs. "Hvordan næringsstoff X påvirkninger ventrikkeltømming hastighet Y?"
Structural spesifikasjon
Tabell 2 viser innholdet av den strukturelle spesifikasjon og datafil for tømming mage modell. En skjematisk fremstilling av den strukturelle modellen er vist i figur 3. Komponentene som utgjør det strukturelle modellen er mage, tarm (GI), og sentralnervesystemet (CNS). NUT_INP (Nutrient Input), er input til komponenten magen. Den andre inngangen, IR_VE (Intestinal Response - vagal Efferents), er tilbakemeldingene fra CNS. Grunnen til at utgangen og inngangen av magen forenes og vanligvis betegnet som NUT_INP vil bli klart når funksjonell modell av magen er beskrevet. Den andre produksjonen av magen, NUT (Nutrient) er input til neste komponent tarmen. En ekstern inngang NUT knyttet til inngangen av tarmen er en infusjon inngang som kan modulere magetømmingen fenomener. I den eksperimentelle omgivelser, er dette infusjon via et kateter innsatt i den gastrointestinale (GI), med kateterspissen plassert i den distale tynntarmen (ileum). Utgangen av tarmen, IR_VA (Intestinal Response - vagal afferente) er input til neste komponent CNS. Utgangen fra CNS, IR_VE, som forklart tidligere, er den tilbakemelding til komponenten Stomach.Table 2 Figur 3 skjematisk fremstilling av den strukturelle modellen for gastrisk tømming eksempel.
eksperimentelle data segment av det strukturelle modellfilen inneholder data for hvert tidspunkt, som enten er de eksterne inngangsverdier til systemmodellen eller eksperimentelt målte verdier ved utgangene av de komponentene som utgjør systemet. I mage modellen eksempel ekstern inngang leveres på NUT_INP i form av en standardisert frokost måltid [18] ved '0' minutter (uttrykt som kaloriverdien av standardisert frokost), og infusjonen eksterne inngangs NUT gangen '30 'minutter til' 120 'minutter med trinn på 5 minutter (uttrykt som kaloriverdi leveres per 5 min). Resten av input /output verdier for alle komponenter mellom tid '0' og '240' med tiden trinnet '5' minutter var enten ikke målt eller ikke til stede, og dermed tomt.
Funksjonell spesifikasjon
Dynamikken av magetømmingen er funksjonelt beskrevet i komponenten magen. Tarm tilbakemelding å regulere gastrisk tømming er funksjonelt implementert som en bremsemekanisme som forsinker gastrisk tømming hastighetskonstanten. For de komponenter tarmen og CNS, i stedet for en detalj fysiologisk modell, ble en grå-boks modell med minimale funksjonelle elementer og tilhørende parametre som velges. Funksjonell modell beskrivelser for hver komponent som utgjør ventrikkeltømming modellen er beskrevet i følgende underdeler og tilhørende parametere som skal estimeres under modell kalibrering er vist i tabell 3.Table 3 Parameter definisjoner
Parameternavn
parameter
Unit
Verdi
Gastric tømningshastighet konstant
k
m
i
n
-1
Til anslås
Efferente signal terskel
THD
dimensjons
Til anslås
IR transfer rate konstant
IR_TR
E
-1
Til anslås
In-vivo nedbrytning hastighet konstant
INV_DR
m
I
n
-1
Til anslås
Kalori klasse
CAL_GRD
dimensjonsløs
0,6
tid på maksimal amplitude
T_MAX
min
10
Overfør konstant
TRF_K
dimensjons
1 Break konstant prosent
BRK
dimensjonsløs
3
magen
komponent magen har to innganger: N
U
T
_I
N
P
og jeg
R
_V
E
, to utganger: NUT Hotell og N
U
T
_I
N
P
. For en innledende kalori-inngang, N
U
T
_I
N
P product: (0), caloric innspill N
U
T
_I
N
P product: (t
) beholdes av magen på et tidspunkt t
er beskrevet av ligning 1, hvor t er tiden i minutter, er k mage tømningshastighet konstant per minutt og b er den ekstrapolerte y-aksen fra den terminale delen av tømme kurve [15]. NUT_INP (
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
1
-
1
-
e
-
k
*
t
b product: (1) Rewriting ligning 1 i forskjell ligningen skjema resultatene i ligning 2, der N
U
T product: (t
+ Δ
t
) er kaloriene utvist fra magesekken til tarmen ved t
+ Δ
t Hotell og Δ
t
er simulering intervall. NUT (
t
+
At
)
=
NUT_INP (
t
+
At
)
-
NUT_INP (
t
)
=
f
(
t
)
*
At
*
CAL_GRD , etter (2) der f
(
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
b
*
k
*
1
-
e
-
k
*
t
b
-
1
*
e
k
*
t
, og CAL_GRD er kalori karakteren verdi definert som prosentvis caloric innspill absorbert av tarmen. Forutsatt en lik fordeling og absorpsjon av kalorier langs tarmen, kan andelen av kalorier absorbert av ileum tilnærmes med den prosentvise overflateareal av ileum. Den totale lengden av duodenum, jejunum og ileum er 25, 260, 395 cm [19]. Forutsatt en konstant radius av tarmen, det prosentvise overflateareal av ileum er 60% og således en verdi på 0,6 ble valgt for CAL_GRD [20].
I modellen, er den gastriske tømming hastighetskonstanten k reduseres med en prosentandel BRK , etter hvert tilfelle at tarm respons efferent transfer funksjon sgmd
skrider en fast terskel konstant THD (efferente signal terskel konstant). Tarm respons efferent transferfunksjon sgmd
er definert ved ligning 3. Verdien av b i ligning 1 blir deretter beregnet som b
= e
k product: * T
_l
En
G
fra k gitt verdien T
_l
A
G
, den første forsinkelse i gastrisk tømming [15]. sgmd (
t
)
=
2
/
(
1
+
e
-
IR_TR *
IR_VE (
t
)
)
-
1
, etter (3) der jeg
R
_T
R
er tarm overføringshastighet konstant, og jeg
R
_V
E
er tarm vagal efferent respons fra CNS.
for å finne en passende verdi for BRK, vi betraktet at modellen blir evaluert med en tidsoppløsning på 1 minutt, slik at systemet kan kjøre med maksimal en pause arrangement per minutt. Videre for omfanget av nærings indusert variasjon i magen tømming pause tok vi som et referansedata fra Robertson et al. [21], og viser at tilsetning av n-6 flerumettede fettsyrer (PUFA) g n-3 PUFA til et måltid kan resultere i en økning av mage halv-tømming tid fra 155 til 237 minutter. Vi da nødvendig at 15 påfølgende brudd tilfelle være tilstrekkelig til å øke Thalf fra 155 til 237 minutter, for derved å tillate en betydelig reduksjon av den tømningshastighet godt innenfor lengden av infusjonsperioden på 90 minutter som anvendes i forsøket. Dette resulterte i en verdi på 0,03 eller 3% for BRK (dvs. 155 * 1.03 15≈237)
Tarm
komponent tarmen har en inngang. NUT
og en utgang jeg
R
_V
A
. Tarm vagal afferent svaret jeg
R
_V
A product: (t
+ Δ
t
) ved tiden t er convoluted vagal afferent respons i E (vilkårlig valgt ) enheter til tarmkalori innspill fra 0 til t som vist i ligning 4. IR_VA (
t
+
at
)
=
Σ
i
=
0
t
/
At
en
*
(
t
-
(
At
*
i
)
)
b
*
e
-
c
*
(
t
-
(
At
*
i
)
) plakater (4) hvor en
= N
U
T product: (Δ
t product: * i
) * (c product: * e Twitter /b
) b
, den in-vivo (intestinal vagal afferent respons) forfall hastighet konstant, c
= jeg
N
V
linjen d
R
, og b
= T
_M
A
X product: * c
, hvor T_MAX er tiden hvor tarm vagal afferent respons til tarm inngangen er maksimum. For å velge en verdi for T_MAX vi tok oss tid til maksimal respons av hormonet tettest forbundet med regulering av tømningshastighet, dvs. CCK, som en referanse. Denne gangen ble lest fra figur en A i [22] som 10 minutter
CNS
komponent CNS har en inngang. Jeg
R
_V
A
og en utgang jeg
R
_V
E
. Den efferent respons av CNS, jeg
R
_V
E
til afferent innspill jeg
R
_V
A
er definert i ligning 5. IR_VE (
t
+
At
)
=
TRF_K *
IR_VA (
t
) product: (5) Siden vi ikke var i stand til å finne kvantitative data på gut-hjerne afferent til efferente nervesignaloverføring, antok vi en direkte proporsjonal enhet overføring (TRF_K = 1) for enkelhets grunner.
gastric tømming protokollen og modellkalibrering
forsøksprotokoll for kalibrering, og forutsi tømme mage modellen fulgte hovedprinsippene som er beskrevet i [23] med mindre modifikasjoner. Ved tidspunktet t = 0 minutter, ble en standard fast måltid forbrukes av de frivillige en. 13C oktansyre ble satt til standard frokost måltid for å måle magetømmingshastigheten. Selv 13
CO 2
pusteprøve ikke direkte måle magetømming, har det vist seg å korrelere godt med gullstandarden scintigrafi i flere studier. Imidlertid har ingen av de forskjellige matematiske modeller som brukes til å trekke ut Thalf verdier fra den målte 13C anrikning data ble vist å være universelt egnet for alle de forskjellige anvendelser av testen. For en grundig diskusjon, henvises leseren til [24]. Metodikken er basert på fast oppbevaring av 13C-oktansyre i den faste fase av en standard testmåltid i løpet av dens passasje gjennom den gastriske miljø, etterfulgt av en rask oppløsning av den faste fase i tolvfingertarmen med påfølgende absorpsjon av 13C oktansyre og lever oksidasjon til 13
CO 2
, som pustes ut i pusten. Det har vist seg at post-gastrisk metabolisme (absorpsjon av 13C oktansyre, levermetabolisme til 13
CO 2 Hotell og utskillelse via pusten) er like, og dermed mindre innflytelsesrike, mellom individer [16]
Ved t = 30 minutter, ble en oppløsning inneholdende enten saltvann (placebo) eller safranolje (SO) infusert i ileum. Perfusjon ble utført med en pumpe som er koblet til den nasoileal røret. Infusjonen ble fortsatt i en periode på 90 minutter (dvs. inntil t = 120 minutter) ved en hastighet på 1 ml /min. Pusten Prøvene ble tatt på følgende tidspunkter; 15 minutter før måltidet og ved 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 210 og 240 minutter etter at den standard frokost måltid. Fra hver av pusteprøver prosent dose /h 13C pustes ut ble målt. Den Thalf og tlag ble beregnet ut fra den prosentvise dose /h 13C målinger [25, 26].
Ved inspeksjon på 13C pusteprøve dataene vi ble konfrontert med store inter-og intra-individuell variasjon av de Thalf verdier estimert fra 13C berikelse verdier. Av denne grunn vi avsto fra paret test analyse, men heller tok en populasjonsbasert tilnærming. Vi foretok en modell prediktiv evne test med 3 forskjellige valg av 13C data, som følger, S1: det fullstendige datasettet; S2: datasettet som alle kurver som viste ett eller flere tilfeller av forekomst av en negativ 13C berikelse verdi hadde blitt forkastet; S3: datasettet som alle kurver klassifiseres som avvikende basert på Chi-squared kriteriet ble forkastet. En måleverdi ble klassifisert som en avvikende dersom Chi-squared score ( χ
i
2
=
(
x
i
-
x
̄
)
2
/
s
2
), der x
i
er gjennomsnittet av de 13C pusten testmålinger for jeg
t
h
emnet, x
̄
er den samlede gjennomsnittet av de 13C pusten testmålinger, og s er standardavviket, var større enn 1. Seleksjon S1 er den mest komplette, men har den ulempe at den store interindividuell variasjon kan skjule behandlingseffekten og dermed redusere den betydning som kan være forbundet med den modell predikative testing. Utvalg S2 bør lider mindre av dette problemet, og samtidig beholde mer av dataene. Utvalg S3 kan betraktes som den mest strenge for vår modell testing formål. Derfor vi konsentrere seg om de resultater som ble oppnådd med data utvalg S3 og gi resultater med data valg S1 og S2 bare for sammenligning.
I kalibreringstrinnet ble de tømming modell gastriske parametre er vist i Tabell 3 estimert. For placebo data utvalg S3, den 13C målinger (Dose /h [% 13C]) fra de frivillige 1, 6, 13, 14, 15, 16, 17, og 18 (data tilgjengelig som et supplement til manuskriptet tilleggsfiler 1) tilsvarende placebo infusjon ble valgt til å beregne% 13C kurve konstanter (a, b, c, y
= en
t
b
e
-c
t product: [25]) som halv tømming tid (T
H
en
l
f
P
B
), og lag tid (T
L
en
g
P
B
) for placebo infusjon ble beregnet ved å montere en enkelt kurve til alle data (populasjonsmodell). De gastriske empyting modellparametere ble deretter beregnet ved å simulere modellen med eksperimentelle inngangs betingelser tilsvarende placebo-infusjonen og optimalisert ved å bruke en ikke-lineær minste kvadraters tilpasningsprosedyre, for parametrene som resulterer i en gastrisk tømming kurve med en halv tømmetid, og lag tid lik T
H
en
l
f
P
B Hotell og T
L
en
g
P
B
hhv.

• Beskyttende effekten av en gastrointestinal middel som inneholder koreanske rød ginseng på magesår modeller i mus
• Pancreaticogastrostomy i ren laparoskopisk pancreaticoduodenectomy-A roman bukspyttkjertelen-mage anastomose teknikk -