Un nuevo plug and play flexibles esquema para modelar, simular y predecir emptying

A gástrica nuevo plug and play flexibles esquema para modelar, simular y predecir el vaciado gástrico
Abstract
modelos Antecedentes
in silico, que intentan capturar y describir el comportamiento fisiológico de los organismos biológicos, incluyendo los seres humanos, son intrínsecamente compleja y requiere mucho tiempo para construir y simular en un entorno informático. El nivel de detalle de la descripción incorporada en el modelo depende del conocimiento del comportamiento del sistema en ese nivel. Este conocimiento se obtiene de la literatura y /o mejorado por el conocimiento obtenido a partir de nuevos experimentos. De este modo el desarrollo del modelo de desarrollo es un procedimiento iterativo. El objetivo de este trabajo es describir un nuevo esquema de plug and play que ofrece mayor flexibilidad y facilidad de uso para el modelado y simulación del comportamiento fisiológico de los organismos biológicos.
Métodos
Este esquema requiere el modelador (usuario) primero para suministrar la estructura de los componentes que interactúan y los datos experimentales en un formato tabular. El comportamiento de los componentes descritos en una forma matemática, también proporcionado por el modelador, está vinculada externamente durante la simulación. La ventaja del sistema de plug and play para el modelado es que requiere menos esfuerzo de programación y se puede adaptar rápidamente a las necesidades de modelado nuevas al mismo tiempo preparando el terreno para la construcción de modelos dinámicos.
: Resultados de la A modo de ejemplo, los modelos de papel la dinámica del comportamiento vaciado gástrico experimentados por los seres humanos. La flexibilidad para adaptar el modelo para predecir el comportamiento del vaciamiento gástrico bajo diversas formas de infusión de nutrientes en el intestino delgado (íleon) se demuestra. Las predicciones fueron verificadas con un estudio de intervención humana. Se encontró que el error en la predicción de la mitad el tiempo de vaciado a ser inferior al 6%.
Conclusiones
Un nuevo esquema de plug-and-play para el modelado de sistemas biológicos fue desarrollado que permite cambios en la estructura modelada y el comportamiento con la programación reducida esfuerzo, mediante la abstracción del sistema biológico en una red de pequeños sub-sistemas con un comportamiento independiente. En el nuevo esquema, el modelado y la simulación se convierte en una tarea de ejecución y lectura máquina automática.
Palabras clave
Modelando el vaciado gástrico módulos funcionales de circuito de realimentación Introducción
análisis de sistemas biológicos con un conjunto de hipótesis que nos ocupa es un proceso cíclico que comienza con un diseño experimental, adquisición de datos, análisis de datos, de datos o de modelado impulsado por hipótesis, simulación y análisis [1, 2]. En cada ciclo, (parte de) la descripción del sistema biológico es refinada ya sea para mejorar o retomar la hipótesis. Esto implica que en el análisis de sistemas biológicos, el modelo de datos /hipótesis impulsada está experimentando cambios constantemente.
Mayoría de las herramientas de modelado de la biología de sistemas requieren que el usuario instruir manualmente el ordenador a través de las herramientas de programación soportados para alcanzar los objetivos de modelado y simulación [3- 5]. Esa tarea implica programación que describe los componentes biológicos, funciones de transferencia asociadas y el comportamiento interactivo entre los componentes. Hay algunas modernas herramientas de modelado de la biología de sistemas como SimBiology [6] y PhysioDesigner [7] que proporcionan al usuario con suplementos gráficos para recoger utilizada biológicamente componentes y conectores correspondientes de la paleta de herramientas y colocarlos dentro del entorno de la construcción de modelos. Sin embargo, las descripciones funcionales de todos los componentes y las interacciones entre ellos todavía necesitan ser descritas mediante programación. Por lo tanto, un ciclo de modelado de la biología de sistemas iterativo absoluta en la práctica a menudo se convierte en una tarea muy desalentadora. Una simplificación gran escala en el modelado puede lograrse si la programación del comportamiento funcional de un componente se puede evitar y la tarea se sustituye por la integración de subunidades de elementos funcionales de transferencia preprogramado.
Cada entidad sub-fisiológica tal como un órgano, o un tejido puede ser considerado como que tiene un comportamiento funcional bien especificado definido con respecto a sus entradas y salidas. El comportamiento de un sistema biológico es el comportamiento integrada de estas entidades sub-fisiológicas de trabajo al unísono. Así, desde un punto de vista fisiológico, la integración de subunidades de elementos funcionales de transferencia preprogramado para realizar la funcionalidad de un componente biológico o sistema biológico en su conjunto, es aparentemente relevante.
Este documento describe un medio ambiente adecuado para el modelado de los sistemas biológicos y de simulación que alivia el esfuerzo re-programación por lo general asociada con cambios en el diseño experimental y el modelado. Para demostrar el funcionamiento del entorno de modelado y simulación propuesto y su flexibilidad para acomodar cambios experimentales, se modeló el comportamiento vaciado gástrico observado en los seres humanos. La regulación del vaciado gástrico es una pieza clave en el complejo proceso de la regulación de la ingesta de alimentos que es un área activa de investigación [8-10]. Diferentes tipos de células, hormonas, receptores y señales neuronales todos actúan simultáneamente en este sistema. En la actualidad, es en gran parte no está claro cómo las señales que surgen de las diferentes partes en el acto delgado juntos de manera retroalimentación a través del sistema nervioso central que regulan el comportamiento de la ingesta de comida. El enfoque de modelado propuesto podría ser de ayuda para permitir a los investigadores para construir rápida y fácilmente las variantes de modelos y decidir cuál de ellas presenta la interpretación más coherente de los datos experimentales. Por lo tanto, un estudio dirigido a influir en el vaciado gástrico mediante perfusión intestinal de nutrientes fue elegido para un ejemplo de prueba de concepto. Los parámetros del modelo estimado a partir de datos experimentales obtenidos de un grupo control de sujetos fueron utilizados para predecir la velocidad de vaciado gástrico de un grupo de intervención que recibió la infusión de nutrientes ileal.
Diseño y entorno de software
Desde la perspectiva de un sistema modelador biológica que quiere un alivio de la reprogramación de los esfuerzos asociados a los cambios experimentales y de modelización con el tiempo, el entorno de modelado y simulación debe permitir al usuario especificar las entidades sub-fisiológicos que intervienen en el sistema biológico modelado junto con sus entradas relaciones de entrada /salida en cualquier formato simple y fácilmente modificable. El usuario también debe ser capaz de proporcionar el entorno de modelado y simulación con los datos experimentales recogidos o entregados a nivel del sistema o los niveles de entidades sub-fisiológicas. Además, dada una especificación del modelo y los datos experimentales asociados, por ejemplo, como entrada en un formato textual, el entorno de modelado y simulación debe construir automáticamente el modelo y simular la arquitectura de software behavior.A modelado capaz de satisfacer los requisitos especificados anteriormente se ilustra en la Figura 1. central de esta arquitectura es el marco de modelado y simulación genérico que comprende un generador de modelos, un simulador de modelo, y una biblioteca de funciones de los componentes. El generador de modelos y simuladores son ejecutables precompilados. El simulador de carga dinámicamente la biblioteca de funciones de componentes durante la ejecución de la simulación. El usuario proporciona la especificación del modelo y los datos experimentales con el marco de modelado y simulación genérica a través de una especificación del modelo y archivo de datos en un formato predefinido. El constructor de modelos analiza el archivo de especificación del modelo y construye un modelo según lo especificado por el usuario. El simulador de carga el modelo construido y en conjunción con la biblioteca de funciones componente simula el comportamiento modelado con datos de simulación apropiados. En las siguientes subsecciones se proporcionan descripciones detalladas del generador de modelos, el simulador modelo, la biblioteca de funciones de componentes y especificaciones del modelo y archivo de datos. Figura 1 marco de modelado y simulación genérica. constructor
Modelo
Un sistema biológico con el fin de modelar se puede considerar un conjunto de entidades independientes sub-fisiológica que trabajan al unísono para lograr ciertos objetivos biológicos. Para modelar el comportamiento de un sistema de este tipo biológico, es conveniente elegir una abstracción que representa cada entidad sub-fisiológica como un componente independiente que junto con otros componentes forman una red de componentes. Dicha red, que se utiliza para modelar un sistema es entonces un modelo de sistema basado en componentes. México La unidad básica de un modelo de sistema basado en componente es un componente con un cierto número de entradas y salidas. Estas entradas y salidas están relacionadas por una función matemática. La especificación
estructural de un componente se define así como el nombre del componente junto con el nombre de sus entradas y salidas, mientras que la especificación
funcional de un componente se define como la relación matemática entre sus entradas y salidas. La función del generador de modelo es construir un modelo de sistemas basados ​​componente dado la especificación estructural y funcional de los componentes que constituyen el sistema biológico modelado.
Simulador Modelo
El modelo simulador simula el modelo de sistema basado en componentes para un número predefinido de ciclos de simulación. Un modelo de sistema de componentes con un conjunto de entradas se dice que está simulado por un número predefinido de ciclos de simulación si cada salida de componentes se evalúa en cada ciclo de simulación. Un ciclo de simulación dada se dice que ser completado si se han evaluado cada salidas de componentes para que la simulación constructor cycle.The Modelo construye un modelo de sistema basado en componentes de tal manera que cualquier adición o eliminación de componentes, si es necesario, siempre es posible en el la finalización de un ciclo de simulación. Para ilustrar esta construcción un modelo de sistema basado en componentes hipotético con 3 componentes, a saber, C1, C2, y C3, y las respectivas interconexiones A, B, C, y D entre los componentes se muestra en la Figura 2a. Una otra representación visual de la misma modelo estructural se representa en la figura 2b. Los dos modelos de sistemas representados visualmente no son diferentes el uno del otro, excepto que en este último los bordes (interconexiones) que conecta los componentes se representan como canales de información y cada componente está conectado a uno o más de los canales de información. Esta representación coincide intuitivamente la situación fisiológica de los órganos conectados por vasos sanguíneos y /o canales nerviosos. En cada ciclo de simulación de los datos actualmente disponibles en el canal de información, o bien se leen a las entradas de los componentes (conectados en el ciclo de simulación actual) o escriben en el canal de información de las salidas de los componentes (disponibles en la actualidad). Los datos se pueden leer o escribir sólo por aquellos componentes conectados al canal de información en el ciclo actual de la simulación. Esta característica construcción de modelos y simulación permite que cualquier número de componentes del modelo que se añade o elimina el modelo del sistema durante la simulación con las estructuras de control apropiadas. Figura 2 Ejemplo de modelo del sistema. (A) Descripción del modelo estructural del modelo de sistema de ejemplo. (B) la representación visual análoga del modelo estructural.
Biblioteca de funciones de componentes Francia El biblioteca de funciones de componente contiene la especificación funcional (es decir, la relación matemática entre las entradas y las salidas) de cada componente que constituye el modelo de sistema de componentes. Dado que el simulador se ha programado para simular el modelo en el tiempo, la especificación funcional de los componentes se describen como funciones de tiempo también. Especificación funcional de los componentes debe ser definido por el usuario y se actualiza a la biblioteca de funciones de los componentes.
especificación del modelo y de archivo de datos experimentales sobre The especificación del modelo y el archivo de datos experimentales proporcionados por el usuario contiene dos conjuntos de información. El primero es la especificación estructural de los componentes que constituyen el modelo de sistemas y el segundo es los datos experimentales en relación con los experimentos realizados en el sistema. El nombre de los componentes y las entradas y salidas respectivas se tabulan a modo de fila. El nombre de una salida de un componente es la misma que la entrada de otro componente si los dos están conectados y es diferente si no están conectados. Una columna adicional, en "Conectar", está presente y tiene un valor "Sí" o "No", que se conecta o desconecta las entradas /salidas de los respectivos componentes. Se añade esta columna para introducir una flexibilidad adicional para asociar o disociar la conexión respectiva entre los componentes.
Para el modelo de sistema hipotético representado anteriormente en la Figura 2a, los componentes, C1, C2, y C3, son fila-sabia tabulan en la Tabla 1. la entrada del componente, C1, es decir, a y D, y la salida es, B, que a su vez es la entrada para el componente, C2. Las descripciones de los otros componentes son similares. Tenga en cuenta que la entrada C del componente C3 se ha desconectado mediante la introducción de "No" en la columna "Conectar". Los datos experimentales es en cuanto a tiempo tabulados en la fila para cada entrada y la salida del componente. Por ejemplo, la entrada A al componente C1 en el tiempo 0, es de 20 unidades y sigue siendo cero para el resto del tiempo (5 a 30). Las entradas están en blanco si los datos experimentales no son available.Table 1 Ejemplo de archivo de especificación de modelo para la descripción del modelo estructural del modelo de la Figura 2 a
Resultados
vaciado gástrico, junto con la motilidad intestinal, la secreción de enzimas digestivas y hormonas peptídicas son importantes procesos fisiológicos implicados en la regulación del proceso de la digestión de la comida [11, 12]. El vaciado gástrico es un proceso fisiológico en el que el estómago se vacía gradualmente su contenido en el intestino delgado. El contenido será entonces estimular la liberación de varias hormonas (CCK, PYY, GLP-1, etc.) por parte de la mucosa intestinal, que provocan señales de retroalimentación a través de diversas vías neurales. Una de estas vías neurales actúa como una retroalimentación al proceso de vaciado gástrico en sí. La trayectoria aferente vagal comienza desde el intestino y termina en el núcleo del tracto Solitarius (NTS) del sistema nervioso central [13]. La respuesta o la retroalimentación negativa surge del sistema nervioso central a través de los eferentes vagales y termina en lugares incluyendo el estómago, lo que frena la velocidad de vaciado del estómago [14].
En varios estudios se ha demostrado que la infusión de ileal resultados nutrientes en un retraso en el vaciado gástrico y el tiempo de tránsito del intestino delgado, y una mayor liberación de hormonas gastrointestinales. Investigando el mecanismo de esta llamada activación del freno ileal es de interés potencial para el desarrollo de alimentos funcionales que liberan nutrientes en la parte distal del intestino delgado. Además, Maljaars et al. [12] demostraron que la infusión ileal de lípidos (aceite de alazor) resultó en un efecto de freno intestinal más potente en comparación con la infusión duodenual. El vaciado gástrico se retrasó significativamente en infusión ileal en comparación con la infusión duodenal (206 min vs. 138 min) [12]. Numerosos modelos han sido reportados en la literatura capaz de simular o predecir la velocidad de vaciado gástrico en los seres humanos [14-16]. Sin embargo, en la mayoría de estos modelos sólo el estómago y el intestino se han considerado como los componentes participantes [17]. El bucle de realimentación completa del proceso de vaciado gástrico es decir, que exigen la liberación gradual de los nutrientes desde el estómago y posterior liberación de hormonas que provocan señales neuronales del tracto gastrointestinal que otro efecto de liberación de los alimentos desde el estómago (y también de admisión de nuevos alimentos) en un esquema de retroalimentación a través del sistema nervioso central no se han adoptado ampliamente en consideración. Aparte de esto, los esquemas de modelado y simulación, como se indica en estas publicaciones, implican rigurosos re-programación pasos en caso de que el experimento tiene que ser re-diseñado.
El fin de ilustrar el proceso de modelado basado en componentes dentro del modelado propuesto y entorno de simulación, las siguientes secciones se discutirá el vaciado gástrico modelado y simulación de procesos con un conjunto mínimo de componentes. La capacidad predictiva del modelo de sistemas construidos a continuación, se investigó con los experimentos apropiados realizados en voluntarios humanos.
Modelado gástrica comportamiento de vaciado
a construir un modelo de nivel de sistema de vaciado gástrico, la especificación estructural de todos los componentes que constituyen el modelo a lo largo de con los datos experimentales se describen en el archivo de especificación del modelo y los datos. La especificación funcional de los componentes A continuación, se añade a la biblioteca de funciones de los componentes. El modelo de vaciado gástrico construida junto con la biblioteca de funciones de los componentes y los datos experimentales especificadas en la especificación del modelo y el archivo de datos se simulará para estimar los parámetros del modelo. En la práctica, el modelo se utiliza para responder a una pregunta de investigación particular. es decir, "¿Cómo nutriente X influencias tasa de vaciamiento gástrico Y?"
especificación estructural
La Tabla 2 muestra el contenido de la especificación estructural y archivo de datos para el modelo de vaciado gástrico. Una representación esquemática del modelo estructural se muestra en la Figura 3. Los componentes que constituyen el modelo estructural son estómago, intestino (GI), y sistema nervioso central (SNC). NUT_INP (aporte de nutrientes), es la entrada al estómago componente. La otra entrada, IR_VE (intestinal Respuesta - vagal eferentes), es la retroalimentación del sistema nervioso central. La razón por la salida y la entrada del estómago se combinan y se denominan comúnmente como NUT_INP se pondrá de manifiesto cuando se describe el modelo funcional del estómago. La otra salida del estómago, NUT (nutrientes) es la entrada al siguiente componente del intestino. Una tuerca de entrada externa atado a la entrada del intestino es una entrada de infusión que puede modular los fenómenos vaciado gástrico. En la configuración experimental, esta infusión se administra a través de un catéter insertado en el tracto gastrointestinal (GI), con la punta del catéter posicionado en el intestino delgado distal (el íleon). La salida del Intestino, IR_VA (intestinal Respuesta - vagales aferentes) es la entrada al siguiente componente del SNC. La salida del CNS, IR_VE, como se explicó anteriormente, es la retroalimentación a la Stomach.Table 2 Figura 3 Representación esquemática componente del modelo estructural para el ejemplo de vaciado gástrico. Francia El segmento de datos experimental del archivo de modelo estructural contiene datos para cada punto de tiempo que, o bien son los valores de entrada externas al modelo de sistema o los valores medidos experimentalmente en las salidas de los componentes que constituyen el sistema. En el ejemplo de modelo gástrico entrada externa se suministra a NUT_INP en forma de una comida desayuno normalizado [18] en el tiempo "0" minutos (expresado como el valor calórico del desayuno normalizado), y la tuerca de entrada externa de infusión en un momento '30 'minutos hasta' 120 'minutos con intervalos de 5 minutos (expresadas como el valor calórico suministrado por cada 5 min). El resto de los valores de entrada /salida para todos los componentes entre el tiempo de '0' y '240' con el paso de tiempo de minutos a '5' o bien no se mide o no está presente y por lo tanto se deja en blanco la especificación funcional
.
La dinámica de vaciado gástrico se describe funcionalmente en el estómago componente. La retroalimentación intestinal regular el vaciado gástrico se implementa funcionalmente como un mecanismo de freno que retarda la constante de velocidad del vaciado gástrico. Para el intestino componentes y CNS, en lugar de un modelo fisiológico detalle, se elige un modelo de caja gris con elementos funcionales mínimos y parámetros asociados. descripciones de los modelos funcionales para cada componente que constituyen el modelo de vaciado gástrico se describen en las siguientes sub-secciones y los parámetros asociados a ser estimado durante la calibración del modelo se muestran en la Tabla 3 3.Table las definiciones de parámetros
Nombre del parámetro
parámetro Unidad

Valor
vaciado gástrico tasa constante sobre K
m
i
n
-1 Para
estimarse
umbral de la señal eferente
THD
sin dimensiones
Para ser
velocidad de transferencia IR estimado constante
IR_TR
E
-1
Para estimar
En vivo índice de decaimiento de
INV_DR
m
i
n
-1
que ser estimado del tour calórica
CAL_GRD
sin dimensiones
0,6
a la máxima amplitud
T_MAX
min
10
constante transferencia
TRF_K
sin dimensiones
1 | Romper porcentaje constante
BRK
adimensional página 3
estómago Francia El estómago componente tiene dos entradas: N sobre U
T
_I
N
P
y yo
R
_V
e
, dos salidas: NUT
y N sobre U
T
_I
N
P
. Para una entrada calórica inicial, sobre U N T

_I
N
P gratis (0), el aporte calórico N sobre U
T
_I
N
P
(t
) retenido por el estómago en un tiempo t
se describe por la ecuación 1, donde t es el tiempo en minutos, k es la velocidad de vaciado gástrico por constante minuto y b es el intercepto en extrapolada a partir de la porción terminal de la curva de vaciado [15]. NUT_INP (
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
1 | -
1 | -
e
-
k
*
t
b gratis (1) Reescribiendo la ecuación 1 en los resultados del formulario ecuación en diferencias en la ecuación 2, donde N sobre U
T gratis (t + Δ

t
) es las calorías expulsados ​​desde el estómago hasta el intestino en t + Δ

t
y Δ
t
es el intervalo de simulación. NUT (
t
+
Dt
)
=
NUT_INP (
t
+
Dt
)
-
NUT_INP (
t
)
=
f
(
t
)
*
Dt
*
CAL_GRD , España (2) donde f
(
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
b
*
k
*
1 | -
e
-
k
*
t
b
-
1 | *
e
k
*
t
, y CAL_GRD es el valor calórico de grado se define como el porcentaje de entrada de calorías absorbidas por el intestino. Suponiendo una distribución igual y la absorción de calorías a lo largo del intestino, la proporción de calorías absorbidas por el íleon se puede aproximar por el área superficial porcentaje de íleon. La longitud total de duodeno, yeyuno e íleon es de 25, 260, 395 cm [19]. Suponiendo un radio constante del intestino, el área de superficie porcentaje de íleon es 60% y se eligió por lo tanto un valor de 0,6 para CAL_GRD [20].
En el modelo, el vaciado gástrico constante de velocidad k se reduce en un porcentaje BRK , en cada caso que la función de transferencia eferente respuesta intestinal SGMD
excede un umbral fijo THD constante (constante de umbral de la señal eferente). La función de transferencia eferente respuesta intestinal SGMD
se define por la ecuación 3. El valor de b en la ecuación 1 se calcula entonces como
b = e
k * T

_L
Un
G
desde k dado el valor T
_L
Un
G
, el retraso inicial en el vaciado gástrico [15]. SGMD (
t
)
=
2
/
(
1 | +
e
-
IR_TR *
IR_VE (
t
)
)
-
1 | , España (3) en la que R

_T
R
es la velocidad de transferencia intestinal constante, y yo
R
_V
e
es la respuesta eferente vagal intestinal del SNC.
para encontrar un valor adecuado para BRK, consideramos que el modelo se evalúa con una resolución de 1 minuto, permitiendo que el sistema ejecute en el máximo evento de ruptura 1 por minuto. Por otra parte, para el rango de variación inducida por nutrientes en el vaciado del estómago medio tiempo tomamos como dato de referencia de Robertson et al. [21], lo que demuestra que la adición de n-6 ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) vs. PUFA n-3 a una comida puede resultar en un aumento del tiempo medio de estómago vaciado de 155 a 237 minutos. A continuación, requiere que 15 eventos de quiebre consecutivos ser suficiente para aumentar Thalf de 155 a 237 minutos, a fin de permitir una reducción significativa de la tasa de vaciado del estómago bien dentro de la duración del período de infusión de 90 minutos empleadas en el experimento. Esto dio lugar a un valor de 0,03 o 3% para BRK (es decir, 155 * 1,03 15≈237)
Intestino
El componente intestino tiene una entrada:. NUT
y una salida I
R
_V
Un
. La respuesta intestinal vagal aferente que
R
_V
Un gratis (t + Δ

t
) en el tiempo t es la respuesta vagal aferente enrevesado en E (elegido arbitrariamente ) unidades a la entrada de calorías intestinal desde 0 hasta t, como se muestra en la Ecuación 4. IR_VA (
t
+
Dt
)
= Σ

i
=
0
t
/
Dt
una
*
(
t
-
(
Dt
*
i
)
)
b
*
e
-
c
*
(
t
-
(
Dt
*
i
)
) gratis (4) donde un
= N
T T
gratis (Δ t

* i
) * (c * e

/b
) b
, la in-vivo (intestinal respuesta vagal aferente) constante de velocidad de descomposición, c =
I
N
V
_D
R
, y b = T

_M Un

X
* c
, donde T_MAX es el momento en el que la respuesta vagal aferente intestinal a la entrada intestinal es máxima. Para elegir un valor para T_MAX nos tomamos el tiempo de respuesta máximo de la hormona más estrechamente asociada con la regulación de la velocidad de vaciado del estómago, es decir, CCK, como referencia. Esta vez fue leído por la figura de un A en [22] como 10 minutos
SNC comentario El componente del SNC tiene una entrada:. Me
R
_V
Un
y una salida I
R
_V
E
. La respuesta eferente del sistema nervioso central, que
R
_V
E
a la entrada aferente I
R
_V
Un
se define en la Ecuación 5. IR_VE (
t
+
Dt
)
=
TRF_K *
IR_VA (
t
) gratis (5) Dado que no hemos podido encontrar datos cuantitativos sobre el intestino-cerebro aferente eferente a la transducción de señales neuronales, se asumió una directa traspaso de unidad proporcional (TRF_K = 1) por razones de simplicidad.
vaciado gástrico protocolo y la calibración del modelo Francia el protocolo experimental para la calibración, y la predicción del modelo de vaciado gástrico seguido los principios fundamentales que se describen en [23], con modificaciones menores. En el tiempo t = 0 minutos, una comida sólida estándar fue consumido por el voluntario a. octanoico 13C se añadió a la comida estándar de desayuno para medir la velocidad de vaciado gástrico. Aunque 13 &Co 2
prueba de aliento no mide directamente el vaciado gástrico, se ha demostrado que se correlaciona bien con la gammagrafía estándar de oro en varios estudios. Sin embargo, ninguno de los diversos modelos matemáticos utilizados para extraer Thalf valores de los datos de enriquecimiento 13C medida ha demostrado ser universalmente adecuado para todas las diferentes aplicaciones de la prueba. Para una discusión en profundidad, se remite al lector a [24]. La metodología se basa en la firme retención de ácido 13C-octanoico en la fase sólida de una comida de prueba estándar durante su paso a través del entorno gástrico, seguido por una rápida desintegración de la fase sólida en el duodeno, con la consiguiente absorción de 13C octanoico y la oxidación hepática de 13 &Co 2
, que es exhalado en la respiración. Se ha demostrado que el metabolismo post-gástrica (absorción de octanoico 13C, el metabolismo hepático a 13 &Co 2 Opiniones y excreción a través de la respiración) son similares, por lo menos influyente, entre individuos [16]
en t = 30 minutos, una solución que contiene solución salina (placebo) o aceite de cártamo (SO) se infundió en el íleon. La perfusión se realizó con una bomba conectada al tubo nasoileal. La infusión se continuó durante un período de 90 minutos (es decir, hasta que t = 120 minutos) a una velocidad de 1 ml /min. Las muestras de aliento fueron tomadas en los siguientes puntos de tiempo; 15 minutos antes de la comida y a los 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 210 y 240 minutos después de la comida estándar de desayuno. De cada una de las muestras de aliento se midió el porcentaje de dosis /h de 13C exhalado. El Thalf y Tlag se calcularon a partir del porcentaje de dosis /h de mediciones de 13C [25, 26].
Al inspeccionar el de datos de prueba de aliento con 13C nos enfrentamos con una gran variación individual inter e intra de los valores estimados a partir de los Thalf 13C valores de enriquecimiento. Por esta razón, no se realizó el análisis de la prueba emparejado sino más bien tomamos un enfoque basado en la población. Se realizó una prueba de la capacidad de predicción del modelo usando 3 selecciones diferentes de los datos 13C , de la siguiente manera, S1: el conjunto completo de datos; S2: el conjunto de datos de la que habían sido descartadas todas las curvas que mostraban una o más instancias de ocurrencia de un valor de enriquecimiento 13C negativo; S3: el conjunto de datos de la que todas las curvas clasificadas como atípicas basadas en el criterio de Chi-cuadrado se descartaron. Un valor medido fue clasificado como un valor atípico si la puntuación de Chi-cuadrado ( χ
i
2
=
(
x
i
-
x
̄
)
2
/
s
2
), donde x
i
es la media de las mediciones de prueba sup> t
h
tema, x
̄
es la media general de los sup> mediciones de prueba de aliento con 13C <, y s es la desviación estándar, fue mayor que 1. Selección S1 es la más completa, pero tiene el inconveniente de que la gran variación inter-individual puede oscurecer el efecto del tratamiento reduciendo de este modo la importancia que puede estar asociada con el modelo de prueba de capacidad de predicción. Selección S2 debe sufrir menos de este problema, al tiempo que conserva más de los datos. S3 selección puede ser considerado el más riguroso para nuestro propósito el análisis de modelos. Por lo tanto, nos concentramos en los resultados obtenidos con la selección de datos S3 y traer resultados con las selecciones de datos S1 y S2 sólo para comparación.
En la etapa de calibración, se estimaron los parámetros del modelo vaciado gástrico que se muestran en la Tabla 3. Para la selección de datos placebo S3, la mediciones 13C (dosis /h [% 13C]) de los voluntarios 1, 6, 13, 14, 15, 16, 17, y 18 (datos disponibles como un suplemento a el manuscrito disposición 1) correspondiente a la infusión de placebo fueron elegidos para estimar el% constantes curva 13C (a, b, c; y
= a
t
b
e
-c
t
[25]) desde el cual el vaciado de la mitad de tiempo (T
H
un
l
f
P sobre B
), y el tiempo de retardo (T
L
un
g
P sobre B
) para la infusión de placebo se calcularon mediante la instalación de una sola curva a todos los datos (modelo de la población). Los parámetros del modelo empyting gástricas fueron entonces estima mediante la simulación del modelo con condiciones de entrada experimentales correspondientes a la infusión de placebo y optimizados usando un procedimiento de ajuste no lineal de mínimos cuadrados, para los parámetros que dan lugar a una curva de vaciado gástrico con un medio tiempo de vaciado, y tiempo de retraso igual a T
H
un
l
f
P sobre B y T

L
un
g
P sobre B
, respectivamente.

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