Une nouvelle bougie flexible et jouer schéma pour la modélisation, la simulation et la prévision emptying

A gastrique nouveau plug flexible et jouer schéma pour la modélisation, la simulation et la prévision de la vidange gastrique
modèles Contexte
In-silico de Résumé qui tentent de capturer et décrire le comportement physiologique des organismes biologiques, y compris les humains, sont la consommation intrinsèquement complexe et le temps de construire et de simuler dans un environnement informatique. Le niveau de détail de la description incorporée dans le modèle dépend de la connaissance du comportement du système à ce niveau. Cette connaissance est recueillie à partir de la littérature et /ou amélioré par la connaissance obtenue à partir de nouvelles expériences. Ainsi, le développement modèle est une procédure de développement itératif. Méthodes de l'objectif de cet article est de décrire un nouveau plug and play régime qui offre une plus grande flexibilité et la facilité d'utilisation pour la modélisation et la simulation de comportement physiologique des organismes biologiques.
Ce schéma nécessite le modeleur (utilisateur) premier pour alimenter la structure des composants d'interaction et les données expérimentales dans un format tabulaire. Le comportement des composants décrits sous une forme mathématique, également fourni par le modeleur, est externe liée lors de la simulation. L'avantage du plug and play système de modélisation est qu'il nécessite un effort de programmation moins et peut être rapidement adaptée aux besoins de modélisation les plus récents, tout en ouvrant la voie à la construction de modèles dynamiques.: Résultats
A titre d'illustration, les modèles de papier la dynamique du comportement de la vidange gastrique connu par les humains. La flexibilité d'adapter le modèle pour prédire le comportement de la vidange gastrique sous types de perfusion en éléments nutritifs variables dans l'intestin (iléon) est démontrée. Les prévisions ont été vérifiées par une étude de l'intervention humaine. Conclusions de l'erreur dans la prédiction de la mi-temps de vidange a été trouvé à moins de 6%.
Un nouveau système plug-and-play pour la modélisation des systèmes biologiques a été développé qui permet de modifier la structure modélisée et le comportement avec la programmation réduite effort, en faisant abstraction du système biologique dans un réseau de sous-systèmes plus petits avec un comportement indépendant. Dans le nouveau régime, la modélisation et la simulation devient une tâche lisible et exécutable machine automatique.
Mots-clés
Modeling vidange gastrique de l'analyse des systèmes biologiques de modules fonctionnels Boucle Présentation avec un ensemble d'hypothèses à la main est un processus cyclique qui commence par une conception expérimentale, l'acquisition de données, l'analyse des données, des données ou de l'hypothèse axée sur la modélisation, la simulation et l'analyse [1, 2]. A chaque cycle, (une partie de) la description du système biologique est raffinée, soit pour améliorer ou réadresser l'hypothèse. Cela implique que, dans l'analyse des systèmes biologiques, le modèle de données /hypothèse conduit subit constamment des changements.
La plupart des outils de modélisation des systèmes de biologie obligent l'utilisateur à charger manuellement l'ordinateur via les outils de programmation pris en charge pour atteindre les objectifs de modélisation et de simulation [3- 5]. Une telle tâche implique décrivant programmation les composantes biologiques, les fonctions de transfert associées et le comportement interactif entre les composants. Il y a quelques outils de modélisation en biologie des systèmes modernes comme SimBiology [6] et PhysioDesigner [7] qui fournissent à l'utilisateur avec des suppléments graphiques pour choisir couramment utilisé biologiquement composants et connecteurs appropriés de la palette d'outils et de les placer dans le milieu de la construction du modèle. Néanmoins, les descriptions fonctionnelles de tous les composants et les interactions entre eux doivent encore être décrit par programmation. Ainsi, un cycle de modélisation des systèmes de biologie itérative complète dans la pratique devient souvent une tâche extrêmement ardue. Une grande simplification de l'échelle dans la modélisation peut être atteint que si la programmation du comportement fonctionnel d'un composant peut être évitée et la tâche est remplacée par l'intégration de sous-ensembles d'éléments fonctionnels de transfert préprogrammé.
Chaque entité de sous-physiologique tel qu'un organe ou un tissu peut être considéré comme ayant un comportement fonctionnel bien spécifié défini par rapport à ses entrées et sorties. Le comportement d'un système biologique est intégré le comportement de ces entités sous-physiologiques qui travaillent à l'unisson. Ainsi, à partir d'un point de vue physiologique, l'intégration de sous-ensembles d'éléments fonctionnels de transfert préprogrammé pour réaliser la fonctionnalité d'un composant biologique ou système biologique dans son ensemble, est apparemment pertinente.
Le présent document décrit un environnement approprié pour la modélisation des systèmes biologiques et simulation soulage l'effort de re-programmation généralement associée à des changements dans la conception expérimentale et la modélisation. Pour démontrer le fonctionnement de la modélisation et de simulation environnement proposé et sa souplesse pour tenir compte des changements expérimentaux, le comportement de la vidange gastrique observée chez l'homme a été modélisé. La régulation de la vidange gastrique est un élément clé dans le processus complexe de la régulation de la prise alimentaire qui est un domaine de recherche actif [8-10]. différents types de cellules, les hormones, les récepteurs et les signaux nerveux agissent simultanément sur ce système. Il est actuellement en grande partie ne sait pas comment les signaux provenant de différentes parties dans l'acte intestin ensemble dans un mode de rétroaction via le système nerveux central pour réguler le comportement de prise de repas. L'approche de modélisation proposée pourrait être utile pour permettre aux chercheurs de construire rapidement et facilement des variantes de modèles et de décider lequel offre l'interprétation la plus cohérente des données expérimentales. Par conséquent, une étude visant à influencer la vidange gastrique par perfusion intestinale des nutriments a été choisi pour un exemple de preuve de concept. Les paramètres du modèle estimé à partir des données expérimentales recueillies à partir d'un groupe de sujets de contrôle ont été utilisés pour prédire le taux de vidange gastrique pour un groupe d'intervention qui a reçu une perfusion de nutriment iléon.
Conception et environnement logiciel
Du point de vue d'un biologique modeleur système qui veut un soulagement des efforts de re-programmation associés aux changements expérimentaux et de modélisation au fil du temps, l'environnement de modélisation et de simulation doit permettre à l'utilisateur de spécifier les entités sous-physiologiques qui interviennent dans le système biologique modélisé avec leurs entrées relations /de sortie dans un format simple et facilement modifiable. L'utilisateur doit également être capable de fournir l'environnement de modélisation et de simulation avec des données expérimentales recueillies ou fournies au niveau du système ou les niveaux des entités sous-physiologiques. En outre, compte tenu de la spécification du modèle et associé des données expérimentales par exemple comme entrée dans un format textuel, l'environnement de modélisation et de simulation devrait automatiquement construire le modèle et simuler l'architecture logicielle de behavior.A modélisé en mesure de satisfaire aux exigences spécifiées ci-dessus est illustré à la figure 1. Au centre de cette architecture est le cadre de modélisation et de simulation générique qui comprend un générateur de modèle, un simulateur de modèle, et une bibliothèque de fonctions composant. Le constructeur de modèle et simulateur sont exécutables précompilés. Le simulateur charge dynamiquement la bibliothèque de fonctions composant pendant la simulation. L'utilisateur fournit la spécification du modèle et les données expérimentales pour le cadre de modélisation et de simulation générique via une spécification du modèle et le fichier de données dans un format prédéfini. Le modèle constructeur analyse le modèle fichier de spécification et construit un modèle tel que spécifié par l'utilisateur. Le simulateur charge le modèle construit et conjointement avec la bibliothèque de fonctions de composant simule le comportement modélisé avec des données de simulation appropriés. Les sous-sections suivantes fourniront des descriptions détaillées du constructeur du modèle, le simulateur de modèle, la bibliothèque de fonctions composant, et la spécification du modèle et le fichier de données. Figure 1 Cadre de modélisation et de simulation générique.
Modéliste
Un système biologique dans le but de la modélisation peut être considéré comme un ensemble d'entités sous-physiologiques indépendants qui travaillent à l'unisson pour atteindre certains objectifs biologiques. Pour modéliser le comportement d'un tel système biologique, il est commode de choisir une abstraction qui représente chaque entité sous-physiologique en tant que composant indépendant qui, conjointement avec d'autres composants forment un réseau de composants. Un tel réseau, utilisé pour modéliser un système est alors un modèle de système à base de composants.
L'unité de base d'un modèle de système basé composant est un composant d'un certain nombre d'entrées et de sorties. Ces entrées et sorties sont liées par une fonction mathématique. La spécification structurelle
d'un composant est ainsi défini comme étant le nom du composant ainsi que le nom de ses entrées et sorties, tandis que les spécifications fonctionnelles
d'un composant est défini comme la relation mathématique entre ses entrées et sorties. La fonction du modèle de générateur est de construire un modèle de systèmes à base de composants compte tenu de la description structurelle et fonctionnelle des composants constituant le système biologique modélisé.
Simulateur de modèle The simulateur de modèle simule le modèle de système à base de composants pour un nombre prédéfini des cycles de simulation. Un modèle de système de composants avec un ensemble d'entrées est dit être simulé pour un nombre prédéfini de cycles de simulation si chaque sortie composante est évaluée à chaque cycle de simulation. Un cycle de simulation donnée est dit à remplir si toutes les sorties composantes ont été évalués pour que la simulation cycle.Procédé Modéliste construit un modèle de système de composant à base de telle sorte que tout ajout ou suppression de composants, si nécessaire, est toujours possible à la achèvement d'un cycle de simulation. Pour illustrer cette construction d'un modèle de système hypothétique du composant à base de 3 éléments, à savoir C1, C2 et C3, et les interconnexions respectives A, B, C et D entre les composants est représenté sur la figure 2a. Une autre représentation visuelle du même modèle de structure est représentée sur la figure 2b. Les deux modèles de systèmes représentés visuellement ne sont pas différentes les unes des autres, sauf que dans ce dernier, les bords (interconnexions) reliant les composants sont représentés sous forme de canaux d'information et de chaque composant est relié à une ou plusieurs des canaux d'information. Cette représentation correspond à la situation physiologique de manière intuitive des organes reliés entre eux par des vaisseaux sanguins et /ou des canaux nerveux. Lors de chaque cycle de simulation des données actuellement disponibles sur le canal d'information sont soit lues aux entrées des composants (connectés dans le cycle actuel de la simulation), ou écrites dans le canal d'information à partir des sorties des composants (actuellement disponibles). Les données seront lues ou écrites que par les composants connectés au canal d'information dans le cycle actuel de la simulation. Cette caractéristique de la construction du modèle et la simulation permet un certain nombre de composants de modèle à être ajouté ou supprimé du modèle de système lors de la simulation avec des structures de contrôle appropriées. Figure modèle de système 2 Exemple. (A) la description du modèle structurel du modèle exemple du système. (B) représentation visuelle Analogue du modèle structurel de la bibliothèque de fonctions Composant de.
La bibliothèque de fonctions de composant contient les spécifications fonctionnelles (à savoir, la relation mathématique entre les entrées et les sorties) de chaque composant constituant le modèle de système de composant. Depuis le simulateur a été programmé pour simuler le modèle dans le temps, la spécification fonctionnelle des composants sont décrits en fonction du temps ainsi. Spécifications fonctionnelles des composants doit être défini par l'utilisateur et mis à jour la bibliothèque de fonctions composant. spécification
modèle et le fichier de données expérimentales
La spécification du modèle et le fichier de données expérimentales fournies par l'utilisateur contient deux ensembles d'informations. La première est la description de la structure des éléments constituant le modèle des systèmes et le second les données expérimentales relatives aux expériences effectuées sur le système. Le nom des composants et des entrées et sorties respectives sont rangée par rangée sous forme de tableaux. Le nom d'une sortie d'un composant est la même que l'entrée d'un autre composant si les deux sont reliés, et est différente si elles ne sont pas connectées. Une colonne supplémentaire, "Connect", est présente et a une valeur «Oui» ou «Non», qui connecte ou déconnecte les entrées /sorties des composants respectifs. Cette colonne est ajoutée à introduire une flexibilité supplémentaire pour associer ou dissocier la connexion respective entre les composants.
Pour le modèle de système hypothétique représenté précédemment à la figure 2a, les composants, C1, C2 et C3, sont rangée par rangée présentés dans le tableau 1. l'entrée du composant, C1, A et D, et dont la sortie est B, qui est alors l'entrée du composant C2. Les descriptions pour les autres composants sont similaires. Notez que l'entrée C du composant C3 a été déconnecté en entrant "Non" dans la colonne "Connect". Les données expérimentales est temps sage totalisées à la ligne pour chaque entrée et la sortie du composant. Par exemple, l'entrée A au composant C1 au temps 0, est de 20 unités et reste nul pendant le reste du temps (30.5). Les entrées sont vides si les données expérimentales ne sont pas available.Table 1 Exemple de fichier de spécification de modèle pour la description du modèle structurel du modèle de la figure 2 a
Résultats
vidange gastrique, ainsi que la motilité intestinale, la sécrétion d'enzymes digestives et hormones peptidiques sont des processus physiologiques importants impliqués dans la régulation du processus de digestion repas [11, 12]. La vidange gastrique est un processus physiologique dans lequel l'estomac va progressivement vider son contenu dans le petit intestin. Le contenu sera ensuite stimuler la libération de plusieurs hormones (CCK, PYY, GLP-1, etc.) par la muqueuse intestinale, qui déclenchent des signaux de retour par le biais de diverses voies neuronales. L'une de ces voies neurales agit comme un retour au processus de vidange gastrique lui-même. Le chemin afférences vagales commence à partir de l'intestin et se termine à la Nucleus Tractus Solitarius (NTS) du système nerveux central [13]. La réponse ou la rétroaction négative découle du système nerveux central via les efférents vagales et se termine à des endroits, y compris l'estomac, le ralentissement de la vitesse de vidange de l'estomac [14].
Dans plusieurs études, il a été démontré que la perfusion iléale de les résultats de nutriments dans un retard dans la vidange gastrique et un petit temps de transit de l'intestin, et une libération accrue d'hormones gastro-intestinales. Enquêter sur le mécanisme de ce que l'on appelle l'activation du frein iléal est d'un intérêt potentiel pour le développement d'aliments fonctionnels qui libèrent des substances nutritives dans la partie distale de l'intestin grêle. En outre, Maljaars et al. [12] ont montré que la perfusion iléale de lipides (huile de carthame) a entraîné un effet de freinage plus puissant intestinal par rapport à la perfusion duodenual. La vidange gastrique a été significativement retardé dans une perfusion iléale par rapport à la perfusion duodénale (206 minutes contre 138 minutes) [12]. De nombreux modèles ont été rapportés dans la littérature capable de simuler ou de prédire le taux de vidange gastrique chez l'homme [14-16]. Cependant, dans la plupart de ces modèles ne l'estomac et l'intestin ont été considérés comme des éléments participant [17]. La boucle de rétroaction complète du processus de vidange gastrique dire impliquant la libération progressive des éléments nutritifs de l'estomac et la libération subséquente des hormones qui déclenchent des signaux neuronaux du tractus gastro-intestinal cet effet en outre la libération des aliments de l'estomac (et aussi l'apport de nouveaux aliments) dans un système de rétroaction par l'intermédiaire du système nerveux central n'a pas été entièrement pris en considération. En dehors de cela, les systèmes de modélisation et de simulation, tel que rapporté dans ces publications, impliquent des étapes de re-programmation rigoureuse au cas où l'expérience a besoin d'être re-conçu.
Afin d'illustrer le processus de modélisation de composants à base au sein de la modélisation proposée et environnement de simulation, les sections suivantes discutera de la vidange gastrique processus de modélisation et la simulation avec un ensemble minimal de composants. La capacité prédictive du modèle des systèmes construits sera ensuite étudié avec des expériences appropriées menées sur des volontaires humains.
Comportement de vidange Modélisation gastrique
Pour construire un modèle gastrique au niveau du système de vidange, la spécification structurelle de tous les composants qui constituent le modèle le long avec les données expérimentales sont décrites dans le fichier de spécification de modèle et des données. La spécification fonctionnelle des composants sera alors ajouté à la bibliothèque de fonctions composant. Le modèle de la vidange gastrique construit conjointement avec la bibliothèque de fonctions de composant et les données expérimentales spécifiées dans la spécification du modèle et le fichier de données sera simulée pour estimer les paramètres du modèle. En pratique, le modèle est utilisé pour répondre à une question de recherche particulière. à-dire, "Comment nutriment X influences taux gastrique vidange Y?"
spécification structurelle
Le tableau 2 montre le contenu du cahier des charges de structure et le fichier de données pour le modèle de vidange gastrique. Une représentation schématique du modèle de structure est représentée sur la figure 3. Les composants qui constituent le modèle structurel sont Estomac Intestin (GI) et le système nerveux central (SNC). NUT_INP (entrée des éléments nutritifs), est l'entrée de l'estomac composant. L'autre entrée, IR_VE (Intestinal Réponse - vagale efférents), est la réaction du système nerveux central. La raison pour laquelle la sortie et l'entrée de l'estomac sont combinés et communément appelés comme NUT_INP deviendra clair lorsque le modèle fonctionnel de l'estomac est décrit. L'autre sortie de l'estomac, NUT (éléments nutritifs) est l'entrée à la prochaine Intestin de composant. Un écrou d'entrée externe liée à l'entrée de l'intestin est une entrée de perfusion qui peut moduler le phénomène de la vidange gastrique. Dans le contexte expérimental, cette injection est administrée via un cathéter inséré dans le tractus gastro-intestinal (GI), avec la pointe du cathéter placé dans l'intestin grêle distal (l'iléon). La sortie de Intestin, IR_VA (Réponse Intestinal - vagales Afférences) est l'entrée au composant suivant CNS. La sortie du système nerveux central, IR_VE, comme expliqué précédemment, le retour d'information à la Stomach.Table 2 Figure 3 Représentation schématique des composantes du modèle de structure pour l'exemple de la vidange gastrique.
Le segment de données expérimentales du fichier modèle structurel contient des données pour chaque point de temps qui sont soit les valeurs d'entrée externes au modèle de système ou des valeurs mesurées expérimentalement au niveau des sorties des composants qui constituent le système. Dans l'exemple du modèle gastrique entrée externe est fourni à NUT_INP sous forme d'un petit déjeuner standardisé repas [18] au moment de '0' minutes (exprimé comme la valeur calorique du petit déjeuner standardisé), et le NUT d'entrée externe de perfusion à un moment '30 'minutes jusqu'à ce que' 120 'minutes avec des étapes de 5 minutes (exprimés en tant que valeur calorique fournie par 5 min). Le reste des valeurs de sortie /d'entrée pour tous les composants entre temps '0' et '240' avec pas de temps de minutes '5' étaient soit non mesurée ou non présent et à gauche spécification
fonctionnelle vide.
La dynamique où de la vidange gastrique est décrit fonctionnellement dans l'estomac composant. La rétroaction de régulation intestinale de la vidange gastrique est fonctionnellement mis en oeuvre comme un mécanisme de freinage qui ralentit la constante gastrique du taux de vidange. Pour les composants intestin et du système nerveux central, au lieu d'un modèle physiologique de détail, un modèle gris-boîte avec des éléments fonctionnels minimes et les paramètres associés ont été choisis. descriptions de modèles fonctionnels pour chaque composant constituant le modèle de la vidange gastrique sont décrits dans les sous-sections et les paramètres associés suivants à estimer lors de l'étalonnage du modèle sont présentés dans le tableau 3.Table définitions 3 des paramètres
Nom du paramètre
Paramètre
Unité
Valeur
taux de vidange gastrique constant
k
m
i
n
-1
Pour être estimée
Efferent seuil de signal
DHT
adimensionnel
A
taux de transfert IR estimé constant
IR_TR
E
-1
Pour être estimée
In-vivo taux de décroissance
INV_DR constante
m
i
n
-1
à estimer
qualité Caloric
CAL_GRD
adimensionnel
0,6
Temps à amplitude maximale
T_MAX
min
10
transfert constant
TRF_K
adimensionnel 1
Casser pourcentage constant
BRK

adimensionnel 3
estomac
L'estomac composant a deux entrées: N
U
T
_I
N
P
et je
R
_V
E
, deux sorties: NUT
et N
U
T
_I
N
P
. Pour une entrée calorique initiale, N U

T
_I
N
P
(0), l'entrée calorique N
U
T
_I
N
P
(t
) retenu par l'estomac à un moment t
est décrite par l'équation 1, où t est le temps en minutes, k est le taux de vidange gastrique par constante minute et b est l'ordonnée à l'origine extrapolée à partir de la partie terminale de la courbe de vidange [15]. NUT_INP (
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
1
-
1
-
e
-
k
*
t
b
(1) Réécriture Equation 1 dans les résultats du formulaire de l'équation de différence dans l'équation 2, où N
U
T
(t + Δ

t
) est le nombre de calories expulsés de l'estomac à l'intestin à t + Δ

t
et Δ
t
est l'intervalle de simulation. NUT (
t
+
At
)
=
NUT_INP (
t
+
At
)
-
NUT_INP (
t
)
=
f
(
t
)
*
At
*
CAL_GRD ,
(2) où f
(
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
b
*
k
*
1
-
e
-
k
*
t
b
-
1
*
e
k
*
t
et CAL_GRD est la valeur de la teneur calorique défini comme l'apport calorique en pourcentage absorbé par l'intestin. En supposant une répartition égale et de l'absorption de calories le long de l'intestin, la proportion des calories absorbées par l'iléon peut être approchée par la surface en pourcentage de l'iléon. La longueur totale du duodénum, ​​le jéjunum et l'iléon est de 25, 260, 395 cm [19]. En supposant un rayon constant de l'intestin, la surface en pourcentage de l'iléon est de 60% et donc une valeur de 0,6 a été choisi pour CAL_GRD [20].
Dans le modèle, la vidange gastrique constante de vitesse k est réduit par un BRK en pourcentage , sur chaque cas où la fonction de transfert de réponse efférente intestinale SGMD
dépasse une DHT constante de seuil fixe (seuil de signal efferent constant). La fonction de transfert de réponse efférente intestinale SGMD
est défini par l'équation 3. La valeur de b dans l'équation 1 est alors calculé comme b
= e
k
* T
_L
A
G
de k étant donné la valeur T
_L
A
G
, le retard initial dans la vidange gastrique [15]. SGMD (
t
)
=
2
/
(
1
+
e
-
IR_TR *
IR_VE (
t
)
)
-
1
,
(3) où I
R
_T
R
est le taux de transfert intestinal constant, et je
R
_V
E
est la réponse efférente vagal intestinale du CNS.
pour trouver une valeur convenable pour BRK, nous avons considéré que le modèle est évalué avec une résolution de temps de 1 minute, permettant au système d'exécuter à l'événement maximum 1 pause par minute. En outre, pour la plage de variation induite en éléments nutritifs dans la vidange gastrique à mi-temps, nous avons pris en tant que données de référence de Robertson et al. [21], indiquant que l'ajout du n-6 acides gras poly-insaturés (PUFA) par rapport à AGPI n-3 à un repas peuvent se traduire par une augmentation de l'estomac demi-temps de vidange de 155 à 237 minutes. Nous avons alors nécessaire que les 15 événements de rupture consécutifs soit suffisante pour augmenter Thalf de 155 à 237 minutes, de manière à permettre une réduction sensible du taux de vidange de l'estomac et dans la longueur de la période de perfusion de 90 minutes utilisées dans l'expérience. Cela a abouti à une valeur de 0,03 ou 3% pour BRK (ie 155 * 1,03 15≈237)
Intestin
L'intestin de composant a une entrée:. NUT
et une sortie I
R
_V
A
. La réponse afférences vagales intestinale I
R
_V
A
(t + Δ

t
) à l'instant t est la réponse afférences vagales alambiqué dans E (arbitrairement choisi ) unités à l'entrée calorique intestinale de 0 jusqu'à t, comme indiqué dans l'équation 4. IR_VA (
t
+
At
)
= Σ

i
=
0
t
/
At
a
*
(
t
-
(
At
*
i
)
)
b
*
e
-
c
*
(
t
-
(
At
*
i
)
)
(4) où un
= N
U
T
(Δ
t
* i
) * (c
* e
/b
) b
, le in-vivo (intestinale réponse afférences vagales) décroissance constante de vitesse, c =
I
N
V
R de
_D, et b
= T
_M
un

X * c
, où T_MAX est l'heure à laquelle la réponse afférences vagales intestinale à l'entrée de l'intestin est maximale. Pour choisir une valeur pour T_MAX nous avons pris le temps de réponse maximum de l'hormone la plus étroitement associée à la régulation du taux de vidange de l'estomac, à savoir CCK, comme une référence. Cette fois a été lu à partir de la figure d'un A dans [22] que 10 minutes
CNS
La composante CNS a une entrée:. I
R
_V
A
et une sortie I
R
_V
E
. La réponse efférente du SNC, je
R
_V
E
à l'entrée de afférences I
R
_V
A
est défini dans l'équation 5. IR_VE (
t
+
At
)
=
TRF_K *
IR_VA (
t
)
(5) Étant donné que nous avons été incapables de trouver des données quantitatives sur gut-encéphalique afférences à efférente signal de transduction de neurones, nous avons supposé une directe le transfert de l'unité proportionnelle (TRF_K = 1) pour des raisons de simplicité.
vidange gastrique protocole et étalonnage du modèle
le protocole expérimental pour l'étalonnage, et la prédiction du modèle de vidange gastrique a suivi les principes décrits dans [23] avec des modifications mineures. A l'instant t = 0 minutes, un solide repas standard a été consommé par le volontaire a. 13C acide octanoïque a été ajouté au petit-déjeuner repas standard pour mesurer la vitesse de vidange gastrique. Bien 13
CO 2
test d'haleine ne mesure pas directement la vidange gastrique, il a été démontré une bonne corrélation avec la scintigraphie étalon-or dans plusieurs études. Cependant, aucun des différents modèles mathématiques utilisés pour extraire les valeurs Thalf à partir des données d'enrichissement en 13C mesuré a été montré pour être universellement approprié pour toutes les applications différentes de l'essai. Pour une discussion approfondie, le lecteur est renvoyé à [24]. La méthodologie est basée sur la rétention ferme de acide 13C-octanoïque dans la phase solide d'un repas de test standard au cours de son passage dans l'environnement gastrique, suivi d'une désintégration rapide de la phase solide dans le duodénum avec l'absorption ultérieure de 13C acide octanoïque et de l'oxydation hépatique à 13
CO 2
, qui est exhalé dans l'haleine. Il a été montré que le métabolisme post-gastrique (absorption de acide octanoïque 13C, métabolisme hépatique 13
CO 2
et excrétion par la respiration) sont semblables, donc moins influents, entre les individus [16]
à t = 30 mn, une solution contenant une solution saline (placebo) ou de l'huile de carthame (SO) a été perfusé dans l'iléon. La perfusion a été effectuée avec une pompe reliée au tube nasoileal. La perfusion continue pendant une période de 90 minutes (à savoir jusqu'à t = 120 min) à un débit de 1 mL /min. Les échantillons d'haleine ont été prises au niveau des points de temps suivants; 15 minutes avant le repas et à 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 210 et 240 minutes après le petit déjeuner repas standard. De chacun des échantillons d'haleine le pourcentage dose /h de 13C exhalé ont été mesurés. Le Thalf et tlag ont été calculées à partir du pourcentage de dose /h de 13C mesures [25, 26].
Lorsque l'inspection de la données de test d'haleine 13C nous étions confrontés à de grandes variations inter et intra- individuelle de les valeurs Thalf estimées à partir des des valeurs d'enrichissement de 13C. Pour cette raison, nous nous sommes abstenus de l'analyse de test apparié mais plutôt adopté une approche basée sur la population. Nous avons entrepris un test de capacité prédictive de modèle à l'aide de 3 sélections différentes du données 13C, comme suit, S1: l'ensemble complet de données; S2: l'ensemble de données à partir de laquelle toutes les courbes qui ont montré un ou plusieurs cas d'apparition d'un négatif 13C valeur d'enrichissement ont été mis au rebut; S3: le jeu de données à partir de laquelle toutes les courbes classées comme valeurs aberrantes basées sur le critère du chi carré ont été rejetées. Une valeur mesurée a été classée comme une valeur aberrante si le score Chi-squared ( χ
i
2
=
(
x
i
-
x
̄
)
2
/
s
2
), où x
i
est la moyenne des 13C souffle mesures de test pour le i
t
h
sujet, x
̄
est la moyenne générale des mesures d'essai 13C souffle, et s est l'écart type, est supérieur à 1. la sélection S1 est la plus complète, mais présente l'inconvénient que la grande variabilité inter-individuelle peut masquer l'effet du traitement réduisant ainsi l'importance qui peut être associée à l'essai de capacité de prédiction du modèle. Sélection S2 devrait moins souffrir de ce problème, tout en conservant plusieurs des données. Sélection S3 peut être considéré comme le plus rigoureux de notre objectif de test de modèle. Par conséquent, on se concentre sur les résultats obtenus avec la sélection des données S3 et obtenir des résultats avec des sélections de données S1 et S2 uniquement à titre de comparaison. Le plus Dans l'étape d'étalonnage, les paramètres du modèle de vidange gastrique indiqués dans le tableau 3 ont été estimés. Pour la sélection de données placebo S3, le Mesures 13C (Dose /h [% 13C]) des volontaires 1, 6, 13, 14, 15, 16, 17 et 18 (les données disponibles comme un supplément à le manuscrit de fichier supplémentaire 1) correspondant à la perfusion de placebo ont été choisis pour estimer le% constantes de la courbe de 13C (a, b, c; y
= a
t
b
e
-c
t
[25]) dont la moitié le temps de vidange (T
H
un
l
f
P
B
), et temps de latence (T
L
un
g
P
B
) pour perfusion de placebo ont été calculés en ajustant une courbe unique à toutes les données (modèle de la population). Les paramètres du modèle de empyting gastriques ont ensuite été estimés par simulation du modèle avec des conditions d'entrée expérimentales correspondant à la perfusion de placebo et optimisés en utilisant une procédure d'ajustement non linéaire des moindres carrés pour les paramètres qui donnent lieu à une vidange courbe gastrique avec un demi-temps de vidange, et temps de latence égal à T
H
un
l
f
P
B
et T
L
un
g
P
B
, respectivement.

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