Un nuovo plug and play flessibile schema per la modellazione, la simulazione, la previsione e lo svuotamento gastrico

Un nuovo plug and play flessibile schema per la modellazione, la simulazione, la previsione e lo svuotamento gastrico
Abstract
modelli Sfondo
in-silico che tentano per catturare e descrivere il comportamento fisiologico di organismi biologici, compresi gli esseri umani, sono intrinsecamente complessa e richiede tempo per costruire e simulare in un ambiente informatico. Il livello di dettaglio di descrizione incorporato nel modello dipende dalla conoscenza del comportamento del sistema a quel livello. Questa conoscenza è raccolto dalla letteratura e /o migliorato la conoscenza ottenuta da nuovi esperimenti. Così lo sviluppo del modello è una procedura di sviluppo iterativo. L'obiettivo di questo documento è quello di descrivere un nuovo schema di plug and play che offre maggiore flessibilità e facilità di utilizzo per la modellazione e la simulazione di comportamento fisiologico degli organismi biologici.
Metodi
Questo schema richiede il modellatore (utente) prima per fornire la struttura dei componenti interagenti e dati sperimentali in tabella. Il comportamento dei componenti descritti in una forma matematica, anch'esso fornito dal modellatore, è esternamente collegato durante la simulazione. Il vantaggio del sistema plug and play per la modellazione è che richiede meno sforzo di programmazione e può essere rapidamente adattato alle esigenze di modellazione più recenti, mentre anche aprendo la strada per la costruzione di un modello dinamico.
Risultati
A titolo di esempio, i modelli di carta le dinamiche del comportamento svuotamento gastrico sperimentato dall'uomo. La flessibilità di adattare il modello per prevedere il comportamento svuotamento gastrico al variare delle tipologie di infusione di sostanze nutritive a livello intestinale (ileo) è dimostrata. Le previsioni sono state verificate con uno studio di intervento umano. L'errore nel predire metà tempo di svuotamento è risultato essere inferiore al 6%.
Conclusioni
Un nuovo schema di plug-and-play per i sistemi di modellazione biologica è stata sviluppata che permette modifiche alla struttura modellata e il comportamento con la programmazione ridotta sforzo, astraendo sistema biologico in una rete di piccole sottosistemi con un comportamento indipendente. Nel nuovo schema, la modellazione e la simulazione diventa un compito leggibile ed eseguibile macchina automatica.
Parole
Modeling Lo svuotamento gastrico moduli funzionali retroazione Introduzione
analisi dei sistemi biologici, con una serie di ipotesi a portata di mano è un processo ciclico che inizia con un disegno sperimentale, l'acquisizione dei dati, l'analisi dei dati, dei dati o ipotesi guidato la modellazione, la simulazione e l'analisi [1, 2]. Ad ogni ciclo, (parte di) descrizione del sistema biologico è raffinato sia per migliorare o reindirizzare l'ipotesi. Ciò implica che in analisi dei sistemi biologici, il modello di dati /ipotesi guidata è costantemente subendo cambiamenti.
Maggior parte degli strumenti di biologia dei sistemi di modellazione richiedono all'utente di indicare manualmente il computer tramite gli strumenti di programmazione supportati per raggiungere gli obiettivi di modellazione e simulazione [3- 5]. Tale compito comporta programmazione descrivere i componenti biologici, funzioni di trasferimento associate e il comportamento interattivo tra i componenti. Ci sono alcuni moderni strumenti di biologia dei sistemi di modellazione come SimBiology [6] e PhysioDesigner [7] che forniscono all'utente integratori grafiche per prendere comunemente usato biologicamente componenti e connettori rilevanti dal pallet strumento e metterli all'interno dell'ambiente modello di edificio. Tuttavia, le descrizioni funzionali di tutti i componenti e le loro interazioni devono ancora essere programatically descritto. Così, un completo ciclo iterativo biologia dei sistemi di modellazione, in pratica, diventa spesso un compito estremamente arduo. Una semplificazione larga scala in modellazione può essere raggiunto se la programmazione del comportamento funzionale di un componente può essere evitato e il compito sostituito integrando sottounità di elementi funzionali trasferimento preprogrammata.
Ogni entità sub-fisiologiche, come un organo, o un tessuto può essere considerata come avente un comportamento funzionale ben specificata definita rispetto ai suoi ingressi e uscite. Il comportamento di un sistema biologico è il comportamento integrato di queste entità sub-fisiologiche lavorano all'unisono. Pertanto dal punto di vista fisiologico, integrando sottounità di elementi funzionali trasferimento preprogrammato per realizzare la funzionalità di una componente biologica o sistema biologico, nel suo complesso, è apparentemente rilevante.
Questo documento descrive un ambiente adatto per sistemi di modellazione biologica e simulazione allevia lo sforzo riprogrammazione di solito associata a cambiamenti nel disegno sperimentale e la modellazione. Per dimostrare il funzionamento dell'ambiente di modellazione e simulazione proposti e la flessibilità per modifiche sperimentali, è stato modellato il comportamento svuotamento gastrico osservata nell'uomo. Il regolamento di svuotamento gastrico costituisce una parte fondamentale nel complesso processo di regolazione dell'assunzione di cibo che è un'area attiva di ricerca [8-10]. Diversi tipi di cellule, ormoni, recettori e segnali neurali tutti agiscono contemporaneamente in questo sistema. Attualmente è ampiamente chiaro come segnali derivanti da diverse parti nell'atto nell'intestino insieme in modo feedback tramite il sistema nervoso centrale per regolare il comportamento aspirazione pasto. L'approccio di modellazione proposta potrebbe essere di aiuto per consentire ai ricercatori di rapidamente e facilmente costruire varianti di modello e decidere quale offre l'interpretazione più coerente di dati sperimentali. Pertanto, uno studio volto ad influenzare lo svuotamento gastrico per infusione intestinale di nutrienti è stato scelto per esempio proof-of-concept. I parametri del modello sulla base dei dati sperimentali raccolti da un gruppo di controllo di soggetti sono stati usati per predire il gastrica velocità di svuotamento di un gruppo di intervento che ha ricevuto l'infusione di sostanze nutritive ileale.
Design e ambiente software
Dal punto di vista di un modellatore sistema biologico che vuole un sollievo dagli sforzi di riprogrammazione associati ai cambiamenti sperimentali e di modellazione nel corso del tempo, l'ambiente di modellazione e simulazione deve consentire all'utente di specificare le entità sub-fisiologiche che partecipano al sistema biologico modellato insieme ai loro ingresso /uscita rapporti in qualsiasi formato semplice e facilmente modificabile. L'utente dovrebbe essere in grado di fornire l'ambiente di modellazione e simulazione con dati sperimentali raccolti o forniti a livello di sistema o livelli entità sub-fisiologiche. Inoltre, data una specificazione del modello e associati dati sperimentali ad esempio come input in un formato testuale, l'ambiente di modellazione e simulazione dovrebbe costruire automaticamente il modello e simulare l'architettura software behavior.A modellato in grado di soddisfare i requisiti di cui sopra è illustrato nella figura 1. Al centro di questa architettura è il quadro modellazione e simulazione generica che comprende un costruttore di modello, un modello di simulatore, e una libreria di funzioni dei componenti. Il costruttore del modello e il simulatore sono eseguibili precompilati. Il simulatore carica dinamicamente la libreria di funzioni dei componenti durante l'esecuzione della simulazione. L'utente fornisce le specifiche del modello e dati sperimentali per il quadro di modellazione e simulazione generica attraverso una specificazione del modello e file di dati in un formato predefinito. Il costruttore del modello analizza il file specifiche del modello e costruisce un modello come specificato dall'utente. Il simulatore carica il modello costruito e in combinazione con la libreria funzione componente simula il comportamento modellato con dati di simulazione appropriate. Le seguenti sottosezioni forniscono una descrizione dettagliata del costruttore del modello, il modello di simulatore, la libreria di funzioni dei componenti, e le specifiche del modello e file di dati. Figura 1 generico quadro modellazione e simulazione.
Modello builder
Un sistema biologico allo scopo di modellazione può essere considerato un insieme di entità indipendenti sub-fisiologiche che operano all'unisono per raggiungere taluni obiettivi biologici. Per modellare il comportamento di un tale sistema biologico, è conveniente scegliere una astrazione che rappresenta ciascuna entità sub-fisiologiche come componente indipendente che insieme ad altri componenti formano una rete di componenti. Tale rete, utilizzato per modellare un sistema è quindi un modello di sistema basato componenti.
L'unità di base di un modello di sistema basato componente è un componente con un certo numero di ingressi e uscite. Questi ingressi e uscite sono collegate da una funzione matematica. La specifica strutturale Immagini di un componente è quindi definita come il nome del componente insieme al nome dei suoi ingressi e uscite, mentre la specifica funzionale Immagini di un componente viene definito come la relazione matematica tra gli ingressi e le uscite. La funzione del modellista è costruire un modello di sistemi basati componente data la specifica strutturale e funzionale dei componenti che costituiscono il sistema biologico modellato.
Modello simulatore
Il modello simulatore simula il modello di sistema basato su componenti per un numero predefinito di cicli di simulazione. Un modello di sistema componente con una serie di ingressi è detto da simulare per un numero predefinito di cicli di simulazione se ogni uscita componente viene calcolata in ciascun ciclo di simulazione. Un dato ciclo di simulazione è detto essere completata se ogni uscite componenti sono stati valutati per tale simulazione cycle.The modello builder costruisce un modello di sistema basato su componenti in modo tale che qualsiasi aggiunta o l'eliminazione di componenti, se necessario, è sempre possibile al completamento di un ciclo di simulazione. Per illustrare questa costruzione di un modello di sistema basato componente ipotetico con 3 componenti, cioè C1, C2 e C3, e rispettive interconnessioni A, B, C, e D tra i componenti è mostrato in Figura 2a. Un'altra rappresentazione visiva dello stesso modello strutturale è mostrata in Figura 2b. I due modelli di sistema rappresentati visivamente non sono differenti tra loro, tranne che in quest'ultimo i bordi (interconnessioni) che collegano i componenti sono rappresentati come canali di informazione e ogni componente è collegato ad uno o più dei canali di informazione. Questa rappresentazione corrisponde intuitivamente la situazione fisiologica degli organi collegati da vasi sanguigni e /o canali nervosi. Ad ogni ciclo di simulazione i dati attualmente disponibili sul canale informativo è read agli ingressi dei componenti (collegati nel ciclo di simulazione corrente) o scritti al canale dati dalle uscite dei componenti (attualmente disponibili). I dati verranno letti o scritti solo da tali componenti collegati al canale di informazioni nel ciclo di simulazione corrente. Questa caratteristica costruzione del modello e simulazione consente a qualsiasi numero di componenti del modello da aggiungere o eliminato dal modello del sistema durante la simulazione con le strutture di controllo adeguati. Figura modello di sistema 2 Esempio. (A) descrizione modello strutturale del modello di esempio di sistema. (B) rappresentazione visiva Analogo del modello strutturale
. Libreria di funzioni dei componenti
La libreria di funzioni componente contiene la specifica funzionale (cioè, il rapporto matematico tra gli ingressi e le uscite) di ogni componente che costituisce il modello di sistema componente. Poiché il simulatore è stato programmato per simulare il modello in tempo, la specifica funzionale dei componenti sono descritti come funzioni del tempo pure. specifiche funzionali dei componenti deve essere definito dall'utente e aggiornato per la libreria di funzioni dei componenti. specificazione
modello e file di dati sperimentali
La specificazione del modello e il file di dati sperimentali forniti dall'utente contiene due serie di informazioni. La prima è la specifica strutturale dei componenti che costituiscono il modello, sistemi e il secondo è i dati sperimentali relative agli esperimenti condotti sul sistema. Il nome dei componenti e dei rispettivi ingressi e le uscite sono fila-saggio tabulati. Il nome di un'uscita di un componente è la stessa come input di un altro componente se i due sono collegati ed è diverso se non sono collegati. Una colonna aggiuntiva, "Connect", è presente e ha un valore "Sì" o "No", che si connette o disconnette gli ingressi /uscite dei rispettivi componenti. Questa colonna viene aggiunto a introdurre una maggiore flessibilità di associare o disassociare rispettivo collegamento tra i componenti.
Per il modello ipotetico sistema illustrato nella Figura 2a, i componenti, C1, C2 e C3, sono row-saggi riportati nella Tabella 1. l'ingresso del componente, C1, è, a e D, e l'uscita è, B, che poi è l'ingresso al componente, C2. Le descrizioni per gli altri componenti sono simili. Si noti che l'ingresso C da componente C3 è stato scollegato inserendo "No" nella colonna "Connect". I dati sperimentali è tempo-saggio tabulato alla riga per ciascun ingresso e l'uscita del componente. Ad esempio, l'ingresso A alla C1 componente al tempo 0, è di 20 unità e rimane zero per il resto del tempo (5-30). Le voci sono vuoti se i dati sperimentali non sono available.Table 1 Esempio di file di specificazione del modello per la descrizione del modello strutturale del modello in figura 2
a Risultati
Lo svuotamento gastrico, insieme con la motilità intestinale, la secrezione di enzimi digestivi e ormoni peptidici sono importanti processi fisiologici coinvolti nella regolazione del processo di digestione pasto [11, 12]. Lo svuotamento gastrico è un processo fisiologico in cui lo stomaco gradualmente svuotare il suo contenuto nell'intestino tenue. Il contenuto verrà quindi stimolare il rilascio di vari ormoni (CCK, PYY, GLP-1, ecc) da parte della mucosa intestinale, che provocano segnali di feedback attraverso vari percorsi neurali. Uno di questi percorsi neurali agisce come feedback al processo svuotamento gastrico stessa. Il percorso afferente vagale inizia dall'intestino e termina al Nucleo del tratto solitario (NTS) del sistema nervoso centrale [13]. La risposta o le risposte negativo, emerge dal sistema nervoso centrale mediante i efferenti vagali e termina in posizioni tra cui lo stomaco, rallentando la velocità di svuotamento dello stomaco [14].
In diversi studi è stato dimostrato che l'infusione di ileale risultati nutrienti in un ritardo nella svuotamento gastrico e piccole tempo di transito intestinale, e di un aumento del rilascio di ormoni gastrointestinali. Analizzare il meccanismo di questa cosiddetta attivazione del freno ileale è di potenziale interesse per lo sviluppo di alimenti funzionali che rilasciano nutrienti nella parte distale del piccolo intestino. Inoltre, Maljaars et al. [12] hanno dimostrato che l'infusione ileale di lipidi (olio di cartamo) ha determinato un più potente effetto freno intestinale rispetto all'infusione duodenual. Lo svuotamento gastrico è stato significativamente ritardato in infusione ileale rispetto al infusione duodenale (206 min vs. 138 min) [12]. Numerosi modelli sono stati riportati in letteratura in grado di simulare o prevedere la velocità di svuotamento gastrico negli esseri umani [14-16]. Tuttavia, nella maggior parte di questi modelli lo stomaco e l'intestino sono stati considerati come componenti partecipanti [17]. Il ciclo di feedback completo del processo di svuotamento gastrico cioè che coinvolge rilascio graduale dei nutrienti dallo stomaco e il successivo rilascio di ormoni che provocano segnali neurali dal tratto gastrointestinale in tal senso ulteriore rilascio del cibo dallo stomaco (e anche l'assunzione di cibo nuovo) in un sistema di feedback tramite il sistema nervoso centrale non sono state ampiamente preso in considerazione. Oltre a questo, i sistemi di modellazione e simulazione, come riportato in queste pubblicazioni, coinvolgono rigorosi riprogrammazione passi nel caso in cui ha bisogno di essere ri-progettato l'esperimento.
Al fine di illustrare il processo di modellazione basata componente all'interno della modellazione proposta e ambiente di simulazione, le seguenti sezioni discuterà la svuotamento gastrico modellazione e simulazione di processo con un set minimo di componenti. La capacità predittiva del modello costruito sistemi sarà poi studiata con esperimenti appropriati condotti su volontari umani.
Modeling gastrica comportamento svuotamento
per costruire un modello a livello di sistema svuotamento gastrico, la specificazione strutturale di tutti i componenti che costituiscono il modello lungo con i dati sperimentali saranno descritte nel file specificazione del modello e dati. La specifica funzionale dei componenti verrà aggiunto alla libreria di funzioni del componente. Il modello di svuotamento gastrico costruito insieme con la libreria di funzione dei componenti e dei dati sperimentali specificati nella specificazione del modello e il file di dati verrà simulata per stimare i parametri del modello. In pratica, il modello viene utilizzato per rispondere a una domanda particolare di ricerca. vale a dire, "Come si fa nutrienti X influenze gastrico tasso di svuotamento Y?"
specifica strutturale
La tabella 2 mostra il contenuto della specifica strutturale e file di dati per il modello di svuotamento gastrico. Una rappresentazione schematica del modello strutturale è mostrata in Figura 3. I componenti che costituiscono il modello strutturale sono stomaco, Intestino (GI), e del sistema nervoso centrale (CNS). NUT_INP (Nutrient ingresso), è l'ingresso allo stomaco componente. L'altro ingresso, IR_VE (intestinale Risposta - vagale efferenze), è il feedback dal sistema nervoso centrale. Il motivo per cui l'uscita e l'ingresso dello stomaco sono combinati e comunemente indicati come NUT_INP diverrà chiaro quando viene descritto il modello funzionale dello stomaco. L'altra uscita dello stomaco, DADO (nutrienti) è l'ingresso al successivo componente Intestino. Un dado di ingresso esterno legato all'ingresso dell'intestino è un ingresso di infusione che può modulare i fenomeni svuotamento gastrico. Nell'impostazione sperimentale, questa infusione viene somministrato tramite un catetere inserito nel tratto gastrointestinale (GI), con la punta del catetere posizionato nel piccolo intestino distale (ileo). L'uscita del Intestino, IR_VA (intestinale Risposta - vagali afferenze) è l'ingresso al successivo componente del sistema nervoso centrale. L'uscita del CNS, IR_VE, come spiegato in precedenza, è il feedback al componente Stomach.Table 2 Figura 3 Rappresentazione schematica del modello strutturale per l'esempio svuotamento gastrico.
Il segmento dati sperimentali del file modello strutturale contiene i dati per ogni punto temporale che o sono i valori di ingresso esterni al modello del sistema o valori misurati sperimentalmente le uscite dei componenti che costituiscono il sistema. Nell'esempio modello gastrica ingresso esterno è fornito a NUT_INP in forma di un pasto colazione standard [18] al momento '0' minuti (espressa come valore calorico della colazione standardizzata), ed il dado ingresso esterno infusione alla volta '30 'minuti fino a' 120 'minuti con incrementi di 5 minuti (espressi come il valore calorico fornito per 5 min). Il resto dei valori di ingresso /uscita per tutti i componenti tra tempo '0' e '240' con il passo temporale di minuti '5' erano o non misurata o non presente, e quindi lasciata vuota. Specificazione
funzionale
La dinamica di svuotamento gastrico operativamente descritto nello stomaco componente. Il feedback intestinale che regola lo svuotamento gastrico è funzionalmente implementato come un meccanismo di freno che rallenta la costante di velocità di svuotamento gastrico. Per i componenti intestino e CNS, invece di un modello fisiologico dettaglio, un modello gray-box con elementi funzionali minimi e parametri associati sono stati scelti. descrizioni modello funzionali per ogni componente che costituiscono il modello di svuotamento gastrico sono descritte nelle seguenti sottosezioni e dei parametri associati da stimare durante la calibrazione del modello sono riportati nella tabella 3.Table definizioni 3 Parametro
Nome parametro
parametro
Unità
Valore
gastrico velocità di svuotamento costante k

m I
n
-1
Per essere stimato
soglia segnale efferente
THD
adimensionale
da
velocità di trasferimento IR stimato costante
IR_TR
E
-1
Per essere stimata
In-vivo tasso di decadimento
costante INV_DR
m I
n
-1
da stimare
grado calorico
CAL_GRD
adimensionale
0,6
tempo alla massima ampiezza
T_max
min 10
trasferimento costante
TRF_K
adimensionale
1 Rompere percentuale costante
BRK
adimensionale 3
stomaco
Lo stomaco componente ha due ingressi: N
U
T
_I
N
P
e ho
R
_V
e
, due uscite: DADO
e N
U
T
_I
N
P
. Per un ingresso calorico iniziale, N
U
T
_I
N
P
(0), l'ingresso calorico N
U
T
_I
N
P
(t
) trattenuto dallo stomaco in un tempo t
è descritto dall'equazione 1, dove t è il tempo in minuti, k è la velocità di svuotamento gastrico costante per minute e b è l'intercetta y estrapolato dalla porzione terminale della curva di svuotamento [15]. NUT_INP (
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
1
-
1
-
e
-
k
*
t
b
(1) riscrittura equazione 1 nei risultati del modulo equazione alle differenze in equazione 2, dove N
U
T
(t + Δ

t) è il calorie espulsi dallo stomaco verso l'intestino a t
+ Δ
t
e Δ
t
è l'intervallo di simulazione. DADO (
t
+
Dt
)
=
NUT_INP (
t
+
Dt
)
-
NUT_INP (
t
)
=
f
(
t
)
*
Dt
*
CAL_GRD ,
(2) dove f
(
t
)
=
NUT_INP (
0
)
*
b
*
k
*
1
-
e
-
k
*
t
b
-
1
*
e
k
*
t
, e CAL_GRD è il valore calorico grado definito come la percentuale di input calorico assorbito dall'intestino. Assumendo una distribuzione uguale e assorbimento di calorie lungo l'intestino, la proporzione di calorie assorbita da ileo può essere approssimata dalla superficie percentuale di ileo. La lunghezza totale del duodeno, digiuno e ileo è di 25, 260, 395 centimetri [19]. Supponendo un raggio costante dell'intestino, la percentuale di superficie dell'ileo è del 60% e quindi un valore di 0,6 è stato scelto per CAL_GRD [20].
Nel modello, la velocità di svuotamento gastrico costante k è diminuito di una percentuale BRK , su ogni istanza che la funzione di trasferimento di risposta efferente intestinale sgmd
supera una soglia fissa THD costante (soglia di segnale efferente costante). La funzione di trasferimento di risposta efferente intestinale sgmd
è definito da Equazione 3. Il valore di b nell'equazione 1 viene poi calcolato come b =
e
k
* T
_L
Un
G
dal k dato il valore T
_L
Un
G
, il ritardo iniziale di svuotamento gastrico [15]. sgmd (
t
)
=
2
/
(
1
+
e
-
IR_TR *
IR_VE (
t
)
)
-
1
,
(3) dove ho
R
_T
R
è la velocità di trasferimento costante intestinale, e io
R
_V
e
è la risposta efferente vagale intestinale dal sistema nervoso centrale.
per trovare un valore adatto per BRK, abbiamo considerato che il modello viene valutato con una risoluzione temporale di 1 minuto, consentendo al sistema di eseguire al massimo evento 1 pausa al minuto. Inoltre, per l'intervallo di variazione di nutrienti indotta lo svuotamento dello stomaco a metà tempo abbiamo preso come dati di riferimento da Robertson et al. [21], mostrando che l'aggiunta di n-6 acidi grassi polinsaturi (PUFA) vs. n-3 PUFA a un pasto possono provocare un aumento di stomaco tempo semi-svuotamento da 155 a 237 minuti. Abbiamo poi richiesto che 15 eventi sul break consecutivi essere sufficiente ad aumentare Thalf da 155 e 237 minuti, in modo da consentire una riduzione significativa del tasso di svuotamento dello stomaco ben all'interno della lunghezza del periodo di infusione di 90 minuti impiegati nell'esperimento. Ciò ha comportato un valore di 0,03 o 3% per BRK (vale a dire 155 * 1.03 15≈237)
Intestino
L'intestino componente ha un ingresso:. DADO
e un'uscita I
R
_V
A
. La risposta afferente vagale intestinale I
R
_V

a (t + Δ

t
) al tempo t è la risposta afferente vagale contorto in E (scelto arbitrariamente ) unità per l'ingresso calorico intestinale da 0 fino a t come mostrato nell'equazione 4. IR_VA (
t
+
Dt
)
=
Σ
i
=
0
t
/
Dt

a *
(
t
-
(
Dt
*
I
)
)
b
*
e
-
c
*
(
t
-
(
Dt
*
I
)
)
(4) in cui un
= N
U
T
(Δ
t
* I
) * (c
* e
/b
) b
, la in-vivo (intestinale risposta afferente vagale) costante tasso di decadimento, c
= I
N
V
_D
R
, e b
= T
_M

a X
* c
, dove T_max è il momento in cui la risposta afferente vagale intestinale all'ingresso intestinale è al massimo. Per scegliere un valore per T_max abbiamo preso il tempo di risposta massimo l'ormone più strettamente associato con regolazione della velocità di svuotamento dello stomaco, cioè CCK, come riferimento. Questa volta è stato letto dalla figura una A in [22] appena 10 minuti
CNS
Il componente del sistema nervoso centrale dispone di un ingresso:. Ho
R
_V
A
e un'uscita io
R
_V
E
. La risposta efferente del sistema nervoso centrale, ho
R
_V
E
all'ingresso afferente I
R
_V
Una
è definito nell'equazione 5. IR_VE (
t
+
Dt
)
=
TRF_K *
IR_VA (
t
)
(5) Dal momento che non siamo riusciti a trovare i dati quantitativi sulla gut-brain afferenti-to-efferente trasduzione del segnale neurale, abbiamo assunto una diretta trasferimento unità proporzionale (TRF_K = 1) per motivi di semplicità.
gastrico svuotamento protocollo e calibrazione del modello
il protocollo sperimentale per la calibrazione e la previsione del modello di svuotamento gastrico ha seguito i principi descritti in [23] con piccole modifiche. Al tempo t = 0 minuti, un pasto solido standard è stato consumato dal volontario a. 13C acido ottanoico è stato aggiunto al pasto prima colazione standard per misurare la velocità di svuotamento gastrico. Anche se 13
CO 2
breath test non misura direttamente lo svuotamento gastrico, è stato dimostrato per correlare bene con la scintigrafia gold standard in diversi studi. Tuttavia, nessuno dei vari modelli matematici utilizzati per estrarre Thalf valori dai dati 13C arricchimento misurata ha dimostrato di essere universalmente adatto per tutte le diverse applicazioni del test. Per una discussione approfondita, si rimanda a [24]. La metodologia si basa sul saldo ritegno di acido 13C-ottanoico in fase solida di un pasto test standard durante il suo passaggio attraverso l'ambiente gastrico, seguita da un rapido disgregazione della fase solida nel duodeno con conseguente assorbimento di 13C ottanoico acido e l'ossidazione epatica a 13
CO 2
, che viene espirata nel respiro. E 'stato dimostrato che il metabolismo post-gastrica (assorbimento di 13C acido ottanoico, metabolismo epatico di 13
CO 2
e l'escrezione attraverso il respiro) sono simili, quindi meno influente, tra individui [16]
a T = 30 minuti, una soluzione contenente soluzione salina (placebo) o olio di cartamo (SO) è stata infusa nel ileo. La perfusione è stata eseguita con una pompa collegata al tubo nasoileal. L'infusione continuato per un periodo di 90 minuti (cioè fino t = 120 min) a una velocità di 1 ml /min. I campioni di aria espirata sono stati prelevati nei seguenti punti temporali; 15 minuti prima del pasto e al 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 210 e 240 minuti dopo il pasto colazione standard. Da ciascuno dei campioni di aria espirata sono stati misurati la percentuale della dose /h di 13C espirata. Il Thalf e tlag sono stati calcolati dalla percentuale di dosaggio /h di misurazioni 13C [25, 26].
Quando si controlla la Dati test del respiro 13C ci siamo confrontati con una grande variabilità individuale inter-e intra di i valori Thalf definita sulla base dei valori 13C arricchimento. Per questo motivo abbiamo astenuti dall'analisi test accoppiato ma piuttosto preso un approccio basato sulla popolazione. Abbiamo intrapreso un test di capacità predittiva del modello utilizzando 3 diverse selezioni di dati 13C , come segue, S1: il set di dati completo; S2: l'insieme di dati da cui erano stati scartati tutte le curve che hanno mostrato una o più istanze di occorrenza di un valore arricchimento 13C negativo; S3: il set di dati da cui tutte le curve classificati come valori anomali in base al criterio di chi-quadrato sono state scartate. Un valore misurato è stato classificato come un valore erratico se il punteggio Chi-squared ( χ
i
2
=
(
x
i
-
x
̄
)
2
/
s
2
), dove x
i
è la media delle misurazioni sup> <13C respiro di prova per l'i
t
h
soggetto, x
̄
è la media complessiva delle SUP> In fase di calibrazione, sono stati stimati i parametri del modello gastriche svuotamento mostrati nella Tabella 3. Per la selezione dei dati placebo S3, il misurazioni 13C (dose /h [% 13C]) da parte dei volontari 1, 6, 13, 14, 15, 16, 17, e 18 (dati disponibili come supplemento al il file aggiuntivo 1 manoscritto) corrispondente alla infusione di placebo, sono stati scelti per stimare il% costanti curva 13C (a, b, c, y = a

t
b
e
-c
t
[25]), da cui la metà il tempo di svuotamento (T
H
un
l
f
P
B
), e tempo di ritardo (T
L
un
g
P
B
) per infusione placebo sono stati calcolati per il montaggio di un singola curva a tutti i dati (modello di popolazione). I gastriche parametri del modello empyting stati poi stimati simulando il modello con condizioni di ingresso sperimentali corrispondenti alla infusione di placebo e ottimizzati utilizzando una procedura di montaggio non lineare dei minimi quadrati, per i parametri che risultano in una svuotamento curva gastrica con un primo tempo di svuotamento, e lag tempo pari a T
H
un
l
f
P
B
e T
L
un
g
P
B
, rispettivamente.

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