Forskere lager ‘mini-guts’ for å undersøke hvordan tarmepitel reagerer på gluten hos cøliaki-pasienter

På jakt etter et nytt verktøy for forskning og behandling av cøliaki, forskere ved Mucosal Immunology and Biology Research Center (MIBRC) ved Massachusetts General Hospital (MGH) har validert bruken av tarmorganoider. Disse tredimensjonale vevskulturer er miniatyr, forenklede versjoner av tarmen produsert in vitro. Tar vev fra duodenale biopsier av cøliaki og ikke-cøliaki pasienter, forskere opprettet "mini-guts" for å utforske hvordan tarmepitelet og mikrobiota-avledede molekyler reagerer på gluten, en kompleks klasse proteiner som finnes i hvete og andre korn.

"Vi har for øyeblikket ingen dyremodell som kan rekapitulere responsen på gluten som vi ser hos mennesker, "sier Stefania Senger, PhD, med seniorforfatter av studien publisert i Vitenskapelige rapporter denne uka. "Ved å bruke denne menneskelige vevsmodellen, vi observerte at tarmorganoider uttrykker de samme molekylære markørene som det faktiske epitelet i cøliakivevet, og signaturgenuttrykket gjenspeiler de funksjonelle forskjellene som oppstår når epitel av pasienter med cøliaki utsettes for gliadin. "Gliadin og gluteninproteiner er hovedkomponenter i gluten.

Cøliaki utløses når genetisk disponerte individer bruker gluten. Tilstanden rammer omtrent 1 prosent av den amerikanske befolkningen. Basert på nåværende data, det antas at utbruddet av cøliaki går foran frigjøringen av proteinet zonulin, som utløses av aktivering av ufordøyd gliadin for å indusere en autoimmun respons. Dette fører til økt tarmpermeabilitet og en forstyrret barrierefunksjon. Nye bevis tyder på at mikroorganismer i mage -tarmkanalen kan spille en rolle i starten av cøliaki.

Tidligere studier fra MIBRC -gruppen og andre har vist at menneskelige organoider "beholder et genuttrykk som gjenspeiler uttrykket av opprinnelsesvevet, inkludert en syk tilstand, "skriver forfatterne. Gjennom RNA -sekvensering, de nye funnene validerer organoidmodellen som en "trofast in vitro -modell for cøliaki, "Sier Senger.

Ved hjelp av hel-transkriptom analyse, forskerne identifiserte 472 gener regulert annerledes i organoider som reflekterer cøliaki enn i ikke-cøliaki kontrollorganoider. Disse inkluderte nye gener assosiert med epitelfunksjoner relatert til patogenesen av cøliaki - inkludert vedlikehold av tarmbarriere, stamcelleregenerering og medfødt immunrespons. Et annet funn av studien viser at bioprodukter avledet fra tarmmikroorganismer kan brukes til å modifisere epitelresponsen på gluten, et funn som kan føre til fremtidige behandlingsstrategier.

"Disse resultatene bekrefter vår hypotese om at gener og eksponering for gluten er nødvendig, men ikke tilstrekkelig, siden endringer i både sammensetning og funksjon av tarmmikrobiomet også er nødvendig for å bytte fra genetisk disposisjon til klinisk utfall, som vist av dataene våre, "sier Alessio Fasano, MD, direktør for Mucosal Immunology and Biology Research Center og medforfatter.

Senger legger til, "Vi mener at våre observasjoner representerer et stort skifte i studien av cøliaki. Vi er sikre på at vi med tilstrekkelig finansiering kunne oppnå store mål som inkluderer utvikling og implementering av høyt gjennomstrømningssykdommer for raskt å identifisere nye behandlinger for pasienter og utvide organoid depot for å utvikle mer komplekse modeller og forfølge personlig behandling. "

• Ny minimalt invasiv vekttapsprosedyre viser lovende resultater
• Transplantasjon av tarmbakterier fra stress-sårbare rotter endrer atferd,