Forscher entwickeln „Mini-Därme“, um zu untersuchen, wie das Darmepithel bei Zöliakie-Patienten auf Gluten reagiert

Auf der Suche nach einem neuartigen Instrument zur Erforschung und Behandlung von Zöliakie, Wissenschaftler des Mucosal Immunology and Biology Research Center (MIBRC) des Massachusetts General Hospital (MGH) haben die Verwendung von Darmorganoiden validiert. Diese dreidimensionalen Gewebekulturen sind Miniatur-, vereinfachte Versionen des in vitro hergestellten Darms. Entnahme von Gewebe aus Duodenalbiopsien von Zöliakie- und Nicht-Zöliakie-Patienten, Forscher haben die "Mini-Därme" geschaffen, um zu untersuchen, wie das Darmepithel und von Mikrobiota abgeleitete Moleküle auf Gluten reagieren. eine komplexe Klasse von Proteinen, die in Weizen und anderen Getreidesorten vorkommt.

„Wir haben derzeit kein Tiermodell, das die Reaktion auf Gluten, die wir beim Menschen sehen, rekapitulieren kann. " sagt Stefania Senger, Doktortitel, Co-Senior-Autor der in . veröffentlichten Studie Wissenschaftliche Berichte in dieser Woche. „Mit diesem menschlichen Gewebemodell wir beobachteten, dass intestinale Organoide die gleichen molekularen Marker exprimieren wie das eigentliche Epithel im Zöliakiegewebe, und die charakteristische Genexpression spiegelt die funktionellen Unterschiede wider, die auftreten, wenn Epithelien von Zöliakiepatienten Gliadin ausgesetzt werden." Gliadin und Gluteninproteine ​​sind Hauptbestandteile von Gluten.

Zöliakie wird ausgelöst, wenn genetisch prädisponierte Personen Gluten konsumieren. Die Erkrankung betrifft etwa 1 Prozent der US-Bevölkerung. Basierend auf aktuellen Daten, Dem Ausbruch der Zöliakie geht vermutlich die Freisetzung des Proteins Zonulin voraus, die durch die Aktivierung von unverdautem Gliadin ausgelöst wird, um eine Autoimmunreaktion zu induzieren. Dies führt zu einer erhöhten Darmdurchlässigkeit und einer gestörten Barrierefunktion. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Mikroorganismen im Magen-Darm-Trakt eine Rolle bei der Entstehung von Zöliakie spielen können.

Frühere Studien der MIBRC-Gruppe und anderer haben gezeigt, dass menschliche Organoide "eine Genexpression beibehalten, die die Expression des Ursprungsgewebes rekapituliert, einschließlich eines Krankheitszustandes, " schreiben die Autoren. Durch die RNA-Sequenzierung die neuen Erkenntnisse validieren das Organoid-Modell als "treues In-vitro-Modell für Zöliakie, ", sagt Senger.

Mit Hilfe der Gesamttranskriptomanalyse, die Forscher identifizierten 472 Gene, die in Organoiden, die eine Zöliakie widerspiegeln, anders reguliert werden als in nicht-Zöliakie-Kontrollorganoiden. Dazu gehörten neue Gene, die mit Epithelfunktionen im Zusammenhang mit der Pathogenese der Zöliakie assoziiert sind – einschließlich der Aufrechterhaltung der Darmbarriere, Stammzellregeneration und angeborene Immunantwort. Ein zweites Ergebnis der Studie zeigt, dass Bioprodukte aus Darmmikroorganismen eingesetzt werden können, um die epitheliale Reaktion auf Gluten zu modifizieren. eine Erkenntnis, die zu zukünftigen Behandlungsstrategien führen könnte.

„Diese Ergebnisse bestätigen unsere Hypothese, dass Gene und Glutenexposition notwendig, aber nicht ausreichend sind. da auch Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms erforderlich sind, um von einer genetischen Prädisposition zum klinischen Ergebnis zu wechseln, wie unsere Daten zeigen, " sagt Alessio Fasano, MD, Direktor des Mucosal Immunology and Biology Research Center und Co-Senior-Autor.

Senger fügt hinzu, „Wir glauben, dass unsere Beobachtungen eine große Veränderung in der Erforschung der Zöliakie darstellen. Wir sind zuversichtlich, dass wir mit angemessener Finanzierung wichtige Ziele erreichen können, darunter die Entwicklung und Umsetzung von Hochdurchsatz-Arzneimittelscreenings, um schnell neue Behandlungsmethoden für Patienten zu identifizieren und die Therapiemöglichkeiten zu erweitern.“ Organoid-Repository, um komplexere Modelle zu entwickeln und eine personalisierte Behandlung zu verfolgen."

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