Studie onthult factoren die verband houden met de ontwikkeling van de ziekte van Crohn

Hoe cellen met elkaar praten, en wat ze zeggen, heeft lang gefascineerd door Seema Khurana, hoogleraar biologie en biochemie. Onlangs publiceerde Gastroenterology Journal haar bevindingen over hoe defecten in de gesprekken tussen actinemoleculen en het eiwit EIF2A (dat waarschuwt voor inkomende cellulaire stress) verband houden met de ontwikkeling van de ziekte van Crohn.

Nu met een nieuwe subsidie ​​van $ 2,3 miljoen van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Khurana zal cellulaire overspraak blijven volgen om nieuwe doelen te vinden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die de ziekte van Crohn in remissie zouden kunnen brengen.

"De huidige behandelingen van de ziekte van Crohn zijn duur, geassocieerd met significante bijwerkingen en remissie induceren bij slechts iets meer dan de helft van de patiënten, " zei Khurana. "Wat de ziekte van Crohn veroorzaakt, blijft slecht begrepen, en de behandelingsbenaderingen zijn beperkt."

Dat laat ruimte voor onderzoekers om diep in te zoomen op waar de ziekte toegang zou kunnen krijgen tot het maagdarmkanaal, door de bekleding van gastro-intestinale cellen, het actine-cytoskelet genaamd. Het wordt nu beschouwd als een moleculaire route die betrokken is bij de ontwikkeling van de ziekte.

"We ontdekten dat actine een sensor is voor celstress, dus als er een defect in de sensor is en hij geen gevaar kan detecteren, het kan niet communiceren om de cel te waarschuwen om zich aan te passen. Alternatief, de sensoren kunnen abnormaal en chronisch worden geactiveerd, " zei Khurana, die stamcellen onderzochten die waren geïsoleerd uit patiënten met de ziekte van Crohn om deze defecten in celstresssignalering te bestuderen. Wanneer gekweekt in het laboratorium, deze stamcellen vormen mini-ingewanden die de meeste defecten in het darmweefsel van patiënten met de ziekte van Crohn in stand houden.

Het aantal mensen met de ziekte van Crohn, een chronische, terugkerende inflammatoire darmziekte, stijgt in alle etnische en leeftijdsgroepen, met maar liefst 70 000 nieuwe gevallen die elk jaar in de Verenigde Staten worden gediagnosticeerd. Patiënten met de ziekte van Crohn lopen ook risico op dunne darm- en colorectale kanker.

"Onze unieke bevindingen onthullen dat in darmepitheelcellen, acute veranderingen in actinedynamiek moduleren de celstressrespons en bepalen welke cellen overleven en welke sterven, het beïnvloeden van signalering die cruciaal is voor ontsteking en de ontwikkeling van de ziekte van Crohn, " zei Khurana. Onder bijzondere controle zijn schurk en gelsolin, twee actine-bindende cytoskelet-eiwitten in de darm die Khurana al heeft gevonden, veroorzaken veranderingen in actine.

Met behulp van monsters van mensen met de ziekte van Crohn, Khurana zal nieuwe doelen identificeren voor medicijnen die ontstekingen in het maagdarmkanaal kunnen verminderen en tegelijkertijd bestaande medicijnen testen, al goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor andere aandoeningen, voor de behandeling van de ziekte van Crohn. Om de cellen te onderzoeken, Khurana gebruikt een nieuwe experimentele benadering die in vitro (in een glas) onderzoek combineert in darmepitheelcellen, het kweken van stamcellen geïsoleerd uit biopsieën van patiënten en ex vivo gekweekt (buiten het levende organisme) als mini-ingewanden, evenals in vivo (in het levende organisme) studies met behulp van state-of-the-art benaderingen.

"Naast conceptuele en translationele innovatie, deze studie biedt ook technologische innovatie door aan te tonen dat stamcellen van patiënten in het laboratorium kunnen worden gebruikt om mini-ingewanden te genereren om potentiële nieuwe therapieën of medicijncocktails te testen om effectieve, gerichte individuele therapie voor patiënten met de ziekte van Crohn, ' zei Khurana.

Haar werk staat op het snijvlak van pathologie, die ziektetoestanden beschrijft, en fysiologie, die de processen beschrijft die in een organisme plaatsvinden.

"Ons doel op lange termijn is om een ​​beter begrip te krijgen van de pathofysiologie van de ziekte van Crohn, "zei ze. "We geloven dat onze studies wetenschappelijke ontdekkingen zullen bevorderen, en in de toekomst, een snelle vertaling van basiswetenschap mogelijk maken om nieuwe therapieën te modelleren die de patiëntenzorg kunnen verbeteren."

• Onderzoekers identificeren geslachtsspecifieke genetische risicofactor voor alvleesklierkanker
• Gram-negatieve bacteriën bleken risicofactor te zijn voor slechtere resultaten bij ILD-patiënten in het ziekenhuis