Forskare sätter in tillräckligt med mänskligt DNA i möss för att studera för tidig födsel

För tidig förlossning är fortfarande en global epidemi kopplad till en livstid av potentiella hälsokomplikationer. Det är också svårt att studera i levande varelser-särskilt den unikt exakta biologin av för tidig födelse hos människor.

Forskare rapporterar in PLoS -biologi framgångsrikt infogande av tillräckligt med mänskligt DNA i transgena laboratoriemöss så att det tillät laget att studera en unik del av människans graviditet jämfört med andra djur.

Som ett resultat, forskarna vid Cincinnati Children's Perinatal Institute och Department of Pediatrics vid University of Cincinnati College of Medicine upptäckte vad som styr uttrycket av ett stresshormon som kallas kortikotrofinfrisättande hormon (CRH) i moderkakan. Placentan stöder fostret och ger kommunikation med modern.

CRH -uttrycksnivåer är kopplade till födelsetid hos människor och indikerar om en graviditet kommer att vara för tidigt, eftertid, eller normal löptid på 37-42 veckor. Tyvärr, gravida möss och andra icke-primatarter uttrycker inte naturligt CRH i moderkakan. Forskarna var tvungna att ta reda på hur man får djuren att införliva det genetiska maskineriet som behövs för att uttrycka hormonet.

Detta är viktigt eftersom forskare fortfarande inte vet vad CRH gör i moderkakan under graviditeten. Att ha transgena möss med nödvändigt mänskligt DNA för att uttrycka CRH i moderkakan bör hjälpa dem att ta reda på, enligt Louis Muglia, MD, senior utredare på studien, Meddirektör för Perinatal Institute och Director of Human Genetics på Cincinnati Children's.

"Utmaningen med att studera mänsklig graviditet är den typiska biomedicinska metoden kräver ett relevant djur för forskning, "Sa Muglia." Det har gjorts för cancer och många andra sjukdomar. Problemet är att graviditeten hos människor är så annorlunda att det inte har varit möjligt att effektivt översätta resultaten från djurstudierna till människor. "

Transgena musmodeller som efterliknar viktiga aspekter av mänsklig graviditet bör också hjälpa forskare att avslöja mer information om hur epigenetik påverkar födelsetid. Detta kan hjälpa till att svara på långvariga frågor om huruvida miljöexponeringar, som social stress eller dålig kost, påverka uttrycket av gener som är viktiga för att föda friskt, heltidsbebisar.

Naturen hittar ett sätt

För att få gravida laboratoriemöss att uttrycka CRH, Muglias team bestämde sig för att testa evolutionär genetik och biologi. De experimenterade med något som kallades en retroviral long terminal repeat (LTR) känd som THE1B.

Retrovirala LTR är identiska sekvenser av DNA som ständigt upprepar sig och låter virus införa sitt genetiska material i genomet hos en värdart. När det gäller THE1B, det hoppade in i genomet av antropoida primater (mänsklighetens närmaste evolutionära släktingar) för 50 miljoner år sedan.

Forskargruppen utvecklade en hypotes om att THE1B:s invasion av det antropoida primatgenomet kan ha initierat CRH -uttryck i moderkakan under graviditeten.

De testade detta genom att mikroinjicera 180 kilobyte mänskligt DNA i transgena möss innehållande THE1B LTR och CRH. Muglia sa att forskare inte visste om det skulle fungera, men i en levande uppvisning av genetisk anpassningsförmåga integrerade och aktiverade mössen DNA:t i moderkakan.

"Vi hade turen att mössen redan hade maskineriet väntande och redo att aktivera och införliva mänskligt DNA och CRH i sin moderkaka under graviditeten, " han sa.

En glimt av graviditetskontrollen

Efter att det mänskliga DNA:t var igång i musplaceringarna, forskarna redigerade selektivt DNA-regioner i THE1B med en exakt genredigerande teknik som kallas CRISPR/Cas9. De fann att den begränsade raderingen av THE1B tystade CRH -uttryck och normaliserade födelsetimering hos de transgena mössen.

Deras data avslöjade också en interaktion mellan THE1B och en transkriptionsfaktor som kallas DLX3, som uttrycks i moderkakan. Transkriptionsfaktorer är i huvudsak gener som berättar för andra gener vad de ska göra. Under graviditet, DLX3 är avgörande för normal utveckling av moderkakan.

Studiens resultat tyder på att retroviral insättning av THE1B i det antropoida genomet initierade CRH -uttryck i moderkakan genom att arbeta med DLX3. Data tyder också på att avsiktligt manipulera placentas CRH -nivåer kan ändra tidpunkten för födseln. Författarna betonar att den aktuella studien fortfarande är tidig och dess resultat är en liten del av ett stort och komplext pussel som kräver mer forskning.

I sina pågående studier av CRH, THE1B och DLX3, forskarna kommer att använda denna nya information för att utforska hur dessa biologiska bitar passar in i det komplexa pusslet om vad som styr tidpunkten för mänskliga graviditeter.

• Medrobotics marknadsför sitt Flex Robotic System för gastroenterologiska tillämpningar i Europa
• Att förstå immunsystemets balansgång kan hjälpa till att förebygga,