Forskere indsætter lige nok menneskeligt DNA i mus til at studere for tidlig fødsel

Tidlig fødsel er fortsat en global epidemi forbundet med en levetid på potentielle sundhedskomplikationer. Det er også svært at studere i levende væsener-især den unikke præcise biologi ved for tidlig fødsel hos mennesker.

Forskere rapporterer i PLoS Biologi succesfuldt at indsætte lige nok humant DNA i transgene laboratoriemus, så det gav teamet mulighed for at studere en unik del af menneskelig graviditet sammenlignet med andre dyr.

Som resultat, forskerne ved Cincinnati Children's Perinatal Institute og Department of Pediatrics ved University of Cincinnati College of Medicine opdagede, hvad der styrer ekspressionen af ​​et stresshormon kaldet corticotrophin-releasing hormone (CRH) i moderkagen. Placenta understøtter fosteret og giver kommunikation med moderen.

CRH -ekspressionsniveauer er knyttet til fødselstidspunktet hos mennesker og angiver, om en graviditet vil være for tidligt, efter sigt, eller normal løbetid på 37-42 uger. Desværre, gravide mus og andre ikke-primater arter udtrykker ikke naturligt CRH i moderkagen. Forskerne måtte finde ud af at få dyrene til at inkorporere det genetiske maskineri, der er nødvendigt for at udtrykke hormonet.

Dette er vigtigt, fordi forskere stadig ikke ved, hvad CRH gør i moderkagen under graviditeten. At have transgene mus med det nødvendige humane DNA til at udtrykke CRH i moderkagen bør hjælpe dem med at finde ud af, ifølge Louis Muglia, MD, seniorforsker på undersøgelsen, Co-Director for Perinatal Institute og Director of Human Genetics hos Cincinnati Children's.

"Udfordringen med at studere menneskelig graviditet er den typiske biomedicinske tilgang, der kræver et relevant dyr til forskning, "Sagde Muglia." Det er blevet gjort for kræft og mange andre sygdomme. Problemet er, at graviditet hos mennesker er anderledes nok til, at det ikke har været muligt effektivt at oversætte fundene fra dyreforsøgene til mennesker. "

Transgene musemodeller, der efterligner centrale aspekter af menneskelig graviditet, bør også hjælpe forskere med at afdække flere oplysninger om, hvordan epigenetik påvirker fødselstidspunktet. Dette kan hjælpe med at besvare mangeårige spørgsmål om, hvorvidt miljøeksponeringer, som social stress eller dårlig ernæring, påvirke ekspressionen af ​​gener, der er vigtige for at føde sundt, fuldbårne babyer.

Naturen finder en vej

For at få gravide laboratoriemus til at udtrykke CRH, Muglias team besluttede at teste evolutionær genetik og biologi. De eksperimenterede med noget, der kaldes en retroviral lang terminal gentagelse (LTR) kendt som THE1B.

Retrovirale LTR'er er identiske sekvenser af DNA, der konstant gentager sig selv og tillader virus at indsætte deres genetiske materiale i genomet af en værtsart. I tilfælde af THE1B, det sprang ind i genomet af antropoide primater (menneskehedens nærmeste evolutionære slægtninge) for 50 millioner år siden.

Forskergruppen udviklede en hypotese om, at THE1Bs invasion af det antropoide primatgenom kan have indledt CRH -ekspression i moderkagen under graviditeten.

De testede dette ved at mikroinjektere 180 kilobytes humant DNA i transgene mus indeholdende THE1B LTR og CRH. Muglia sagde, at forskere ikke vidste, om det ville fungere, men i en levende visning af genetisk tilpasningsevne integrerede og aktiverede musene DNA'et i moderkagen.

"Vi var heldige, at musene allerede havde maskinen venter og klar til at aktivere og inkorporere det menneskelige DNA og CRH i deres moderkage under graviditeten, " han sagde.

Glimt af graviditetskontrol

Efter at det menneskelige DNA var i gang i musens moderkager, forskerne redigerede selektivt DNA-regioner i THE1B med en præcis genredigeringsteknik kaldet CRISPR/Cas9. De fandt ud af, at den begrænsede sletning af THE1B dæmpede CRH -ekspression og normaliserede fødselstidspunktet i de transgene mus.

Deres data afslørede også en interaktion mellem THE1B og en transkriptionsfaktor kaldet DLX3, som udtrykkes i moderkagen. Transkriptionsfaktorer er i det væsentlige gener, der fortæller andre gener, hvad de skal gøre. Under graviditeten, DLX3 er afgørende for normal udvikling af moderkagen.

Studiets fund tyder samlet på, at retroviral indsættelse af THE1B i det antropoide genom startede CRH -ekspression i moderkagen ved at arbejde med DLX3. Dataene tyder også på, at forsætligt manipulering af placenta CRH -niveauer kan ændre tidspunktet for fødslen. Forfatterne understreger, at den nuværende undersøgelse stadig er tidlig, og dens fund er en lille del af et stort og komplekst puslespil, der kræver mere forskning.

I deres igangværende undersøgelser af CRH, THE1B og DLX3, forskerne vil bruge disse nye oplysninger til at undersøge, hvordan disse biologiske brikker passer ind i det komplekse puslespil om, hvad der styrer tidspunktet for menneskelige graviditeter.

• Medrobotics markedsfører sit Flex Robotic System til gastroenterologi i Europa
• At forstå immunsystemets balancegang kan hjælpe med at forebygge,