I ricercatori inseriscono abbastanza DNA umano nei topi per studiare la nascita pretermine

La nascita pretermine rimane un'epidemia globale legata a una vita di potenziali complicazioni di salute. È anche difficile da studiare nelle creature viventi, specialmente la biologia straordinariamente precisa della nascita pretermine negli esseri umani.

I ricercatori riferiscono in Biologia PLoS inserendo con successo il DNA umano sufficiente nei topi di laboratorio transgenici che ha permesso al team di studiare una parte unica della gravidanza umana rispetto ad altri animali.

Di conseguenza, gli scienziati del Cincinnati Children's Perinatal Institute e del Dipartimento di Pediatria dell'Università di Cincinnati College Of Medicine hanno scoperto cosa controlla l'espressione di un ormone dello stress chiamato ormone di rilascio della corticotropina (CRH) nella placenta. La placenta sostiene il feto e fornisce la comunicazione con la madre.

I livelli di espressione di CRH sono collegati ai tempi di nascita negli esseri umani e indicano se una gravidanza sarà pretermine, post-termine, o il termine normale di 37-42 settimane. Sfortunatamente, topi gravidi e altre specie non primate non esprimono naturalmente CRH nella placenta. Gli scienziati hanno dovuto capire come convincere gli animali a incorporare il macchinario genetico necessario per esprimere l'ormone.

Questo è importante perché i ricercatori non sanno ancora cosa fa il CRH nella placenta durante la gravidanza. Avere topi transgenici con il DNA umano necessario per esprimere CRH nella placenta dovrebbe aiutarli a scoprire, secondo Luigi Muglia, dottore, ricercatore senior dello studio, Co-Direttore dell'Istituto Perinatale e Direttore della Genetica Umana al Cincinnati Children's.

"La sfida con lo studio della gravidanza umana è che il tipico approccio biomedico richiede un animale rilevante per la ricerca, Ha detto Muglia. “E' stato fatto per il cancro e per tante altre malattie. Il problema è che la gravidanza negli esseri umani è abbastanza diversa che non è stato possibile tradurre efficacemente i risultati degli studi sugli animali sugli esseri umani".

I modelli murini transgenici che imitano gli aspetti chiave della gravidanza umana dovrebbero anche aiutare i ricercatori a scoprire maggiori informazioni su come l'epigenetica influenza i tempi di nascita. Questo potrebbe aiutare a rispondere a domande di vecchia data sul fatto che le esposizioni ambientali, come lo stress sociale o la cattiva alimentazione, influenzare l'espressione di geni importanti per un parto sano, neonati a termine.

La natura trova un modo

Per far sì che topi di laboratorio gravidi esprimano CRH, Il team di Muglia ha deciso di testare la genetica e la biologia evolutive. Hanno sperimentato qualcosa chiamato una ripetizione terminale lunga retrovirale (LTR) nota come THE1B.

Gli LTR retrovirali sono sequenze identiche di DNA che si ripetono continuamente e consentono ai virus di inserire il loro materiale genetico nel genoma di una specie ospite. Nel caso di THE1B, è saltato nel genoma dei primati antropoidi (i parenti evolutivi più stretti dell'umanità) 50 milioni di anni fa.

Il team di ricerca ha sviluppato un'ipotesi che l'invasione da parte di THE1B del genoma dei primati antropoidi possa aver avviato l'espressione di CRH nella placenta durante la gravidanza.

Lo hanno testato iniettando microiniettando in topi transgenici 180 kilobyte di DNA umano contenente THE1B LTR e CRH. Muglia ha detto che i ricercatori non sapevano se avrebbe funzionato, ma in una vivida dimostrazione di adattabilità genetica i topi hanno integrato e attivato il DNA nella placenta.

"Siamo stati fortunati che i topi avessero già il macchinario in attesa e pronto per attivare e incorporare il DNA umano e il CRH nella loro placenta durante la gravidanza, " Egli ha detto.

Scorcio del controllo della gravidanza

Dopo che il DNA umano era attivo e funzionante nelle placente dei topi, i ricercatori hanno modificato selettivamente le regioni del DNA di THE1B con una precisa tecnica di modifica genetica chiamata CRISPR/Cas9. Hanno scoperto che la delezione limitata di THE1B ha silenziato l'espressione di CRH e ha normalizzato i tempi di nascita nei topi transgenici.

I loro dati hanno anche scoperto un'interazione tra THE1B e un fattore di trascrizione chiamato DLX3, che si esprime nella placenta. I fattori di trascrizione in sostanza sono geni che dicono ad altri geni cosa fare. Durante la gravidanza, DLX3 è fondamentale per il normale sviluppo della placenta.

Nel complesso, i risultati dello studio suggeriscono che l'inserimento retrovirale di THE1B nel genoma antropoide ha avviato l'espressione di CRH nella placenta lavorando con DLX3. I dati suggeriscono anche che la manipolazione intenzionale dei livelli di CRH placentare può alterare i tempi della nascita. Gli autori sottolineano che lo studio attuale è ancora all'inizio e i suoi risultati sono una piccola parte di un puzzle ampio e complesso che richiede ulteriori ricerche.

Nei loro studi in corso su CRH, THE1B e DLX3, gli scienziati useranno queste nuove informazioni per esplorare come questi pezzi biologici si inseriscono nel complesso puzzle di ciò che controlla i tempi delle gravidanze umane.

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