Forscher schleusen gerade genug menschliche DNA in Mäuse ein, um Frühgeburten zu untersuchen

Frühgeburten bleiben eine globale Epidemie, die mit einem Leben lang potenzielle gesundheitliche Komplikationen verbunden ist. Es ist auch schwierig, an Lebewesen zu studieren – insbesondere die einzigartig genaue Biologie der Frühgeburt beim Menschen.

Forscher berichten in PLoS Biologie erfolgreich in transgene Labormäuse gerade so viel menschliche DNA einzuführen, dass das Team einen einzigartigen Teil der menschlichen Schwangerschaft im Vergleich zu anderen Tieren untersuchen konnte.

Als Ergebnis, Die Wissenschaftler des Cincinnati Children's Perinatal Institute und der Abteilung für Pädiatrie des University of Cincinnati College of Medicine haben herausgefunden, was die Expression eines Stresshormons namens Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) in der Plazenta steuert. Die Plazenta unterstützt den Fötus und sorgt für die Kommunikation mit der Mutter.

CRH-Expressionsspiegel sind beim Menschen mit dem Geburtszeitpunkt verbunden und zeigen an, ob es sich bei einer Schwangerschaft um eine Frühschwangerschaft handelt, Nachfrist, oder die normale Laufzeit von 37-42 Wochen. Bedauerlicherweise, trächtige Mäuse und andere Nicht-Primaten-Arten exprimieren CRH nicht auf natürliche Weise in der Plazenta. Die Wissenschaftler mussten herausfinden, wie sie die Tiere dazu bringen können, die genetische Maschinerie einzubauen, die für die Expression des Hormons erforderlich ist.

Dies ist wichtig, da die Forscher immer noch nicht wissen, was CRH während der Schwangerschaft in der Plazenta bewirkt. Transgene Mäuse mit der notwendigen menschlichen DNA zu haben, um CRH in der Plazenta zu exprimieren, sollte ihnen helfen, herauszufinden, nach Louis Muglia, MD, leitender Prüfarzt der Studie, Co-Direktor des Perinatal Institute und Direktor für Humangenetik bei Cincinnati Children's.

"Die Herausforderung bei der Untersuchung der menschlichen Schwangerschaft besteht darin, dass der typische biomedizinische Ansatz ein relevantes Tier für die Forschung erfordert. ", sagte Muglia. "Es wurde gegen Krebs und viele andere Krankheiten gemacht. Das Problem ist, dass die Schwangerschaft beim Menschen so unterschiedlich ist, dass es nicht möglich war, die Ergebnisse aus den Tierstudien effektiv auf den Menschen zu übertragen."

Transgene Mausmodelle, die Schlüsselaspekte der menschlichen Schwangerschaft nachahmen, sollten den Forschern auch helfen, mehr Informationen darüber zu erhalten, wie die Epigenetik den Geburtszeitpunkt beeinflusst. Dies könnte dazu beitragen, langjährige Fragen zu beantworten, ob Umweltbelastungen, wie sozialer Stress oder schlechte Ernährung, die Expression von Genen beeinflussen, die für eine gesunde Geburt wichtig sind, Vollzeitbabys.

Die Natur findet einen Weg

Um schwangere Labormäuse dazu zu bringen, CRH zu exprimieren, Muglias Team beschloss, evolutionäre Genetik und Biologie zu testen. Sie experimentierten mit einem sogenannten retroviralen Long Terminal Repeat (LTR), das als THE1B bekannt ist.

Retrovirale LTRs sind identische DNA-Sequenzen, die sich ständig wiederholen und Viren ermöglichen, ihr genetisches Material in das Genom einer Wirtsart einzufügen. Im Fall von THE1B, es sprang vor 50 Millionen Jahren in das Genom von anthropoiden Primaten (den nächsten evolutionären Verwandten der Menschheit).

Das Forschungsteam entwickelte eine Hypothese, dass die Invasion des anthropoiden Primatengenoms durch THE1B die CRH-Expression in der Plazenta während der Schwangerschaft ausgelöst haben könnte.

Sie testeten dies, indem sie transgenen Mäusen 180 Kilobyte menschlicher DNA mikroinjizierten, die THE1B LTR und CRH enthielt. Muglia sagte, die Forscher wüssten nicht, ob es funktionieren würde, aber in einer lebhaften Demonstration der genetischen Anpassungsfähigkeit integrierten und aktivierten die Mäuse die DNA in der Plazenta.

"Wir hatten das Glück, dass die Mäuse bereits die Maschinerie hatten, die bereit war, die menschliche DNA und das CRH während der Schwangerschaft zu aktivieren und in ihre Plazenta einzubauen. " er sagte.

Einblick in die Schwangerschaftskontrolle

Nachdem die menschliche DNA in den Mäuseplazenten in Betrieb war, die Forscher bearbeiteten selektiv DNA-Regionen von THE1B mit einer präzisen Gen-Editing-Technik namens CRISPR/Cas9. Sie fanden heraus, dass die eingeschränkte Deletion von THE1B die CRH-Expression zum Schweigen brachte und den Geburtszeitpunkt bei den transgenen Mäusen normalisierte.

Ihre Daten deckten auch eine Wechselwirkung zwischen THE1B und einem Transkriptionsfaktor namens DLX3 auf. die in der Plazenta ausgedrückt wird. Transkriptionsfaktoren sind im Wesentlichen Gene, die anderen Genen sagen, was sie tun sollen. Während der Schwangerschaft, DLX3 ist entscheidend für die normale Entwicklung der Plazenta.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die retrovirale Insertion von THE1B in das anthropoide Genom durch die Arbeit mit DLX3 die CRH-Expression in der Plazenta initiierte. Die Daten deuten auch darauf hin, dass die absichtliche Manipulation des CRH-Spiegels der Plazenta den Zeitpunkt der Geburt verändern kann. Die Autoren betonen, dass die aktuelle Studie noch am Anfang steht und ihre Ergebnisse nur ein kleiner Teil eines großen und komplexen Puzzles sind, das weitere Forschung erfordert.

In ihren laufenden Studien zu CRH, THE1B und DLX3, Die Wissenschaftler werden diese neuen Informationen nutzen, um zu untersuchen, wie diese biologischen Teile in das komplexe Puzzle passen, das den Zeitpunkt menschlicher Schwangerschaften steuert.

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