Forskere setter inn akkurat nok menneskelig DNA i mus for å studere for tidlig fødsel

For tidlig fødsel er fortsatt en global epidemi knyttet til livet med potensielle helsekomplikasjoner. Det er også vanskelig å studere i levende skapninger-spesielt den unikt presise biologien for tidlig fødsel hos mennesker.

Forskere rapporterer i PLoS biologi lykkes med å sette inn akkurat nok menneskelig DNA i transgene laboratoriemus til at det tillot teamet å studere en unik del av menneskelig graviditet sammenlignet med andre dyr.

Som et resultat, forskerne ved Cincinnati Children's Perinatal Institute og Department of Pediatrics ved University of Cincinnati College Of Medicine oppdaget hva som styrer uttrykket av et stresshormon som kalles corticotrophin-releasing hormone (CRH) i morkaken. Morkaken støtter fosteret og gir kommunikasjon med moren.

CRH -ekspresjonsnivåer er knyttet til fødselstidspunkt hos mennesker og indikerer om en graviditet vil være for tidlig, etter sikt, eller normal løpetid på 37-42 uker. Dessverre, gravide mus og andre ikke-primate arter uttrykker ikke naturlig CRH i morkaken. Forskerne måtte finne ut hvordan de skulle få dyrene til å innlemme det genetiske maskineriet som trengs for å uttrykke hormonet.

Dette er viktig fordi forskere fremdeles ikke vet hva CRH gjør i morkaken under graviditet. Å ha transgene mus med det nødvendige menneskelige DNA for å uttrykke CRH i morkaken, bør hjelpe dem å finne ut, ifølge Louis Muglia, MD, seniorforsker på studien, Meddirektør for Perinatal Institute og direktør for menneskelig genetikk ved Cincinnati Children's.

"Utfordringen med å studere menneskelig graviditet er den typiske biomedisinske tilnærmingen krever et relevant dyr for forskning, "Sa Muglia." Det har blitt gjort for kreft og mange andre sykdommer. Problemet er at graviditet hos mennesker er annerledes nok til at det ikke har vært mulig å effektivt oversette funnene fra dyreforsøkene til mennesker. "

Transgene musemodeller som etterligner viktige aspekter ved menneskelig graviditet, bør også hjelpe forskere med å avdekke mer informasjon om hvordan epigenetikk påvirker fødselstidspunktet. Dette kan bidra til å svare på mangeårige spørsmål om hvorvidt miljøeksponering, som sosialt stress eller dårlig ernæring, påvirke uttrykket av gener som er viktige for å føde sunt, fullfødte babyer.

Naturen finner en måte

For å få gravide laboratoriemus til å uttrykke CRH, Muglias team bestemte seg for å teste evolusjonær genetikk og biologi. De eksperimenterte med noe som ble kalt en retroviral long terminal repeat (LTR) kjent som THE1B.

Retrovirale LTR er identiske DNA -sekvenser som kontinuerlig gjentar seg selv og lar virus sette inn sitt genetiske materiale i genomet til en vertsart. Når det gjelder THE1B, den hoppet inn i genomet til antropoide primater (menneskehetens nærmeste evolusjonære slektninger) for 50 millioner år siden.

Forskerteamet utviklet en hypotese om at THE1Bs invasjon av det antropoide primatgenomet kan ha startet CRH -uttrykk i morkaken under graviditet.

De testet dette ved å mikroinjisere 180 kilobyte menneskelig DNA i transgene mus som inneholdt THE1B LTR og CRH. Muglia sa at forskere ikke visste om det ville fungere, men i en levende visning av genetisk tilpasningsevne integrerte og aktiverte musene DNA i morkaken.

"Vi var så heldige at musene allerede hadde maskineriet som ventet og var klare til å aktivere og inkorporere menneskelig DNA og CRH i morkaken under graviditet, " han sa.

Et glimt av graviditetskontroll

Etter at det menneskelige DNA var i gang i morkaken, forskerne redigerte selektivt DNA-regioner i THE1B med en presis genredigeringsteknikk kalt CRISPR/Cas9. De fant at den begrensede slettingen av THE1B dempet CRH -uttrykk og normaliserte fødselstidspunktet hos de transgene musene.

Dataene deres avdekket også en interaksjon mellom THE1B og en transkripsjonsfaktor kalt DLX3, som uttrykkes i morkaken. Transkripsjonsfaktorer er i hovedsak gener som forteller andre gener hva de skal gjøre. Under graviditeten, DLX3 er avgjørende for normal utvikling av morkaken.

Samlet tyder studiens funn på at retroviral innsetting av THE1B i det antropoide genomet startet CRH -uttrykk i morkaken ved å jobbe med DLX3. Dataene antyder også at bevisst manipulering av placenta CRH -nivåer kan endre tidspunktet for fødselen. Forfatterne understreker at den nåværende studien fortsatt er tidlig, og funnene er en liten del av et stort og komplekst puslespill som krever mer forskning.

I sine pågående studier av CRH, THE1B og DLX3, forskerne vil bruke denne nye informasjonen til å utforske hvordan disse biologiske brikkene passer inn i det komplekse puslespillet om hva som styrer tidspunktet for svangerskap hos mennesker.

• Medrobotics markedsfører sitt Flex Robotic System for gastroenterologiske applikasjoner i Europa
• Å forstå immunsystemets balansegang kan hjelpe i forebygging,