As biópsias líquidas fornecem um quadro completo das alterações genéticas ligadas à resistência aos medicamentos contra o câncer

Muitos pacientes veem seus tumores encolherem em resposta a uma droga, apenas para tê-los de volta com força total à medida que evoluem para se defender do tratamento. Os oncologistas querem ser capazes de detectar rapidamente a resistência aos medicamentos contra o câncer à medida que ela surge em seus pacientes e identificar outro medicamento ao qual os tumores ainda respondem.

Um novo estudo de um grupo de pesquisadores do Broad Institute of MIT e Harvard, Hospital Geral de Massachusetts (MGH), IBM Research, e outras organizações é um passo adiante nessa direção. Os pesquisadores examinaram um novo método de amostragem de tumores conhecido como biópsia líquida - uma amostra de sangue de um paciente que contém DNA separado de tumores, chamado DNA tumoral circulante, ou ctDNA, que podem ser isolados e analisados.

A equipe de pesquisa comparou os resultados de biópsias de tecido líquido e padrão de pacientes que foram tratados para câncer gastrointestinal, mas desenvolveram resistência aos medicamentos. As evidências, publicado hoje em Nature Medicine , revelam que as biópsias líquidas fornecem um quadro mais completo da diversidade genética do câncer de um paciente e de como os tumores desenvolvem resistência aos medicamentos em nível molecular. Essa imagem está desafiando a visão de como a resistência aos medicamentos contra o câncer normalmente emerge, com implicações importantes para o tratamento.

Notavelmente, descobrimos que quase todos os pacientes que analisamos desenvolveram não apenas um, mas vários mecanismos de resistência a medicamentos simultaneamente, e isso pode ser mais comum do que pensávamos anteriormente. Essa é uma verdadeira mudança de paradigma e nos obrigará a repensar não apenas a biologia da resistência aos medicamentos contra o câncer, mas também como a abordaremos terapeuticamente no futuro. "

Gad Getz, co-autor sênior do estudo, diretor do Grupo de Análise Computacional do Genoma do Câncer na Broad and the Paul C. Zamecnik Chair em Oncologia no MGH Cancer Center

Os resultados podem explicar porque o câncer, uma vez que desenvolveu resistência aos medicamentos, é tão difícil de derrotar. O estudo também sugere possíveis mecanismos moleculares subjacentes à resistência aos medicamentos, o que poderia apontar caminhos para novas e mais personalizadas terapêuticas.

As biópsias de tecido são a base do diagnóstico de câncer, mas eles são invasivos e fornecem um vislumbre de apenas um local em um único tumor. Ainda assim, as células tumorais, mesmo os mais próximos, podem ser geneticamente distintos um do outro. Biópsias líquidas, que incorporam informações de múltiplas lesões tumorais, são uma alternativa promissora, mas raramente são usados ​​na clínica.

Para investigar a utilidade de biópsias líquidas na detecção de resistência adquirida a drogas no câncer, Getz, co-autor sênior Ryan Corcoran, um investigador do MGH e da Harvard Medical School, e seus colegas, incluindo os primeiros autores Aparna Parikh, Ignaty Leshchiner, e Liudmila Elagina, estudaram 42 pacientes com diferentes formas de câncer gastrointestinal que estavam em tratamento com medicamentos direcionados. Quando os pacientes mostraram sinais de resistência aos medicamentos, os pesquisadores analisaram seus tumores usando biópsias de líquido e tecido. Eles aproveitaram um conjunto de ferramentas computacionais desenvolvidas no Broad Institute, conhecido como PhylogicNDT, para analisar o DNA do tumor e suas mutações de resistência. Uma comparação direta de biópsias de líquido e tecido revelou que, em quase 80% dos casos, as biópsias líquidas revelaram alterações genéticas clinicamente relevantes ligadas à resistência aos medicamentos que não foram identificadas por meio de biópsias de tecido padrão.

"Este estudo é o maior até agora para comparar diretamente a biópsia líquida à biópsia de tumor no contexto de resistência ao câncer, "disse Corcoran." Nossas descobertas sugerem que a biópsia líquida pode ser a modalidade clínica preferida para avaliar como os tumores dos pacientes evoluíram após se tornarem resistentes à terapia. "

A análise do DNA de vários dos pacientes no estudo não mostrou mecanismos de resistência claros. Para saber mais sobre esses casos, os pesquisadores da IBM na equipe desenvolveram algoritmos de aprendizado de máquina para agrupar pacientes de acordo com padrões compartilhados ou semelhantes de alterações genéticas ligadas à resistência aos medicamentos. Fazendo isso, os pesquisadores foram capazes de sugerir possíveis mecanismos de resistência para esses casos.

O estudo é parte de uma colaboração de cinco anos entre o Broad Institute e a IBM Research para analisar tumores antes e depois do início da resistência aos medicamentos, a fim de descobrir os mecanismos subjacentes que impulsionam a resistência. A colaboração surgiu de um projeto de biópsia de sangue e resistência a drogas contra o câncer apoiado pela Fundação da Família Gerstner.

"A IBM, As equipes Broad e MGH trazem conhecimentos e ferramentas complementares para a mesa enquanto lutam com o difícil problema de extrair significado dos dados, e esta interação provou ser muito frutífera, "disse Laxmi Parida, IBM Research Fellow, Genômica Computacional, e co-PI, junto com Getz, na colaboração Broad / IBM. "A colaboração tem sido particularmente estimulante não apenas devido à sinergia excepcional entre as equipes, mas também aos dados valiosos que estão sendo coletados para uso por toda a comunidade de pesquisa."

Embora este novo estudo tenha revelado algumas descobertas tentadoras, os autores enfatizam que maior, esforços mais abrangentes são necessários para compreender completamente a resistência aos medicamentos contra o câncer. "Para realmente mapear o panorama completo dos mecanismos de resistência ao câncer, precisamos de estudos muito maiores que abrangem uma variedade de medicamentos e tipos de câncer, "disse Getz.

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