Le biopsie liquide forniscono un quadro completo delle alterazioni genetiche legate alla resistenza ai farmaci antitumorali

Molti pazienti vedono i loro tumori ridursi in risposta a un farmaco, solo per vederli tornare con una vendetta mentre si evolvono per respingere il trattamento. Gli oncologi vogliono essere in grado di rilevare rapidamente la resistenza ai farmaci antitumorali man mano che emerge nei loro pazienti e identificare un altro farmaco a cui i tumori risponderanno ancora.

Un nuovo studio di un gruppo di ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard, Ospedale generale del Massachusetts (MGH), Ricerca IBM, e altre organizzazioni è un passo avanti in quella direzione. I ricercatori hanno esaminato un nuovo metodo per campionare i tumori noto come biopsia liquida:un campione di sangue di un paziente che contiene DNA versato dai tumori, chiamato DNA tumorale circolante, o cDNA, che possono essere isolati e analizzati.

Il team di ricerca ha confrontato i risultati di biopsie tissutali sia liquide che standard di pazienti che sono stati trattati per cancro gastrointestinale ma hanno sviluppato resistenza ai farmaci. Le scoperte, pubblicato oggi in Medicina della natura , rivelano che le biopsie liquide forniscono un quadro più completo sia della diversità genetica del cancro di un paziente sia di come i tumori evolvono la resistenza ai farmaci a livello molecolare. Questo quadro mette in discussione la visione di come emerga tipicamente la resistenza ai farmaci antitumorali, con importanti implicazioni per il trattamento.

Sorprendentemente, abbiamo scoperto che quasi tutti i pazienti che abbiamo analizzato avevano sviluppato non solo uno, ma più meccanismi di resistenza ai farmaci contemporaneamente, e questo potrebbe essere più comune di quanto pensassimo in precedenza. Questo è un vero cambiamento di paradigma e ci costringerà a ripensare non solo alla biologia della resistenza ai farmaci antitumorali, ma anche al modo in cui la affronteremo terapeuticamente in futuro".

Gad Getz, co-autore senior dello studio, direttore del Cancer Genome Computational Analysis Group presso il Broad e la Paul C. Zamecnik Chair in Oncology presso il MGH Cancer Center

I risultati potrebbero spiegare perché il cancro, una volta che ha sviluppato resistenza ai farmaci, è così difficile da sconfiggere. Lo studio suggerisce anche possibili meccanismi molecolari alla base della resistenza ai farmaci, che potrebbe aprire la strada a terapie nuove e più personalizzate.

Le biopsie tissutali sono un pilastro della diagnosi del cancro, ma sono invasivi e lasciano intravedere una sola posizione in un singolo tumore. Eppure le cellule tumorali, anche quelli vicini, possono essere geneticamente distinti l'uno dall'altro. biopsie liquide, che incorporano informazioni da più lesioni tumorali, sono un'alternativa promettente, ma sono raramente utilizzati in clinica.

Per studiare l'utilità delle biopsie liquide nel rilevare la resistenza ai farmaci acquisita nel cancro, Getz, co-autore senior Ryan Corcoran, un investigatore presso MGH e la Harvard Medical School, e i loro colleghi, compresi i primi autori Aparna Parikh, Ignaty Leshchiner, e Liudmila Elagina, ha studiato 42 pazienti con diverse forme di cancro gastrointestinale sottoposti a trattamento con farmaci mirati. Quando i pazienti hanno mostrato segni di resistenza ai farmaci, i ricercatori hanno analizzato i loro tumori utilizzando biopsie sia liquide che tissutali. Hanno sfruttato una suite di strumenti di calcolo sviluppati presso il Broad Institute, noto come PhylogicNDT, analizzare il DNA del tumore e le sue mutazioni di resistenza. Un confronto diretto tra biopsie liquide e tissutali ha rivelato che in quasi l'80% dei casi, le biopsie liquide hanno portato alla luce alterazioni genetiche clinicamente rilevanti legate alla resistenza ai farmaci che non sono state identificate attraverso biopsie tissutali standard.

"Questo studio è il più grande fino ad oggi per confrontare direttamente la biopsia liquida con la biopsia tumorale nel contesto della resistenza al cancro, " ha detto Corcoran. "I nostri risultati suggeriscono che la biopsia liquida può essere la modalità clinica preferita per valutare come i tumori dei pazienti si sono evoluti dopo che sono diventati resistenti alla terapia".

L'analisi del DNA di molti dei pazienti nello studio non ha mostrato chiari meccanismi di resistenza. Per saperne di più su questi casi, i ricercatori IBM del team hanno sviluppato algoritmi di apprendimento automatico per raggruppare i pazienti secondo schemi condivisi o simili di alterazioni genetiche legate alla resistenza ai farmaci. Facendo questo, i ricercatori sono stati in grado di suggerire possibili meccanismi di resistenza per questi casi.

Lo studio fa parte di una collaborazione quinquennale tra il Broad Institute e IBM Research per analizzare i tumori prima e dopo l'insorgenza della resistenza ai farmaci, al fine di scoprire i meccanismi sottostanti che guidano la resistenza. La collaborazione è nata da un progetto di resistenza ai farmaci antitumorali e biopsia del sangue sostenuto dalla Gerstner Family Foundation.

"L'IBM, I team Broad e MGH mettono in campo competenze e strumenti complementari mentre sono alle prese con il difficile problema di estrarre significato dai dati, e questa interazione si è rivelata molto fruttuosa, " disse Laxmi Parida, Ricercatore IBM, Genomica Computazionale, e co-PI, insieme a Getz, sulla collaborazione Broad/IBM. "La collaborazione è stata particolarmente entusiasmante non solo per l'eccezionale sinergia tra i team, ma anche per i dati inestimabili che vengono raccolti per l'uso da parte dell'intera comunità di ricerca".

Sebbene questo nuovo studio abbia portato a risultati allettanti, gli autori sottolineano che più grande, sono necessari sforzi più ampi per comprendere appieno la resistenza ai farmaci antitumorali. "Per mappare davvero l'intero panorama dei meccanismi di resistenza al cancro, abbiamo bisogno di studi molto più ampi che abbracciano una varietà di farmaci e tipi di cancro, " disse Getz.

• Il microbioma intestinale potrebbe essere utilizzato per prevedere il rischio individuale di cancro intestinale
• L'esposizione precoce agli antibiotici provoca danni collaterali di lunga durata nei neonati prematuri