Un nuevo estudio de un grupo de investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard, Hospital General de Massachusetts (MGH), IBM Research, y otras organizaciones es un paso adelante en esa dirección. Los investigadores examinaron un nuevo método para tomar muestras de tumores conocido como biopsia líquida:una muestra de sangre de un paciente que contiene ADN extraído de tumores. llamado ADN tumoral circulante, o ctDNA, que pueden aislarse y analizarse.
El equipo de investigación comparó los resultados de las biopsias de tejido estándar y líquidas de pacientes que fueron tratados por cáncer gastrointestinal pero que desarrollaron resistencia a los medicamentos. Los resultados, publicado hoy en Medicina de la naturaleza , revelan que las biopsias líquidas brindan una imagen más completa tanto de la diversidad genética del cáncer de un paciente como de cómo los tumores desarrollan resistencia a los medicamentos a nivel molecular. Esa imagen desafía la visión de cómo suele surgir la resistencia a los medicamentos contra el cáncer, con importantes implicaciones para el tratamiento.
Notablemente, descubrimos que casi todos los pacientes que analizamos habían desarrollado no solo uno, pero múltiples mecanismos de resistencia a los medicamentos simultáneamente, y esto puede ser más común de lo que pensábamos anteriormente. Se trata de un cambio de paradigma real y nos obligará a repensar no solo la biología de la resistencia a los medicamentos contra el cáncer, sino también cómo lo abordaremos terapéuticamente en el futuro ".
Gad Getz, coautor principal del estudio, director del Grupo de Análisis Computacional del Genoma del Cáncer en el Broad y la Cátedra Paul C. Zamecnik de Oncología en el MGH Cancer Center
Los resultados podrían explicar por qué el cáncer una vez que ha desarrollado resistencia a los medicamentos, es tan difícil de derrotar. El estudio también sugiere posibles mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia a los medicamentos, que podría señalar el camino hacia terapias nuevas y más personalizadas.
Las biopsias de tejido son un pilar del diagnóstico de cáncer, pero son invasivos y permiten vislumbrar un solo lugar en un solo tumor. Sin embargo, las células tumorales incluso los cercanos, pueden ser genéticamente distintos entre sí. Biopsias líquidas, que incorporan información de múltiples lesiones tumorales, son una alternativa prometedora, pero rara vez se utilizan en la clínica.
Para investigar la utilidad de las biopsias líquidas en la detección de la resistencia adquirida a los medicamentos en el cáncer, Getz, coautor principal Ryan Corcoran, investigador del MGH y de la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas, incluidos los primeros autores Aparna Parikh, Ignaty Leshchiner, y Liudmila Elagina, estudiaron a 42 pacientes con diferentes formas de cáncer gastrointestinal que estaban en tratamiento con fármacos dirigidos. Cuando los pacientes mostraron signos de resistencia a los medicamentos, los investigadores analizaron sus tumores utilizando biopsias tanto líquidas como tisulares. Aprovecharon un conjunto de herramientas computacionales desarrolladas en el Broad Institute, conocido como PhylogicNDT, analizar el ADN tumoral y sus mutaciones de resistencia. Una comparación directa de biopsias líquidas y de tejido reveló que en casi el 80% de los casos, Las biopsias líquidas revelaron alteraciones genéticas clínicamente relevantes relacionadas con la resistencia a los medicamentos que no se identificaron mediante biopsias de tejido estándar.
"Este estudio es el más grande hasta la fecha para comparar directamente la biopsia líquida con la biopsia tumoral en el contexto de la resistencia al cáncer, ", dijo Corcoran." Nuestros hallazgos sugieren que la biopsia líquida puede ser la modalidad clínica preferida para evaluar cómo han evolucionado los tumores de los pacientes después de que se han vuelto resistentes a la terapia ".
El análisis del ADN de varios de los pacientes del estudio no mostró mecanismos de resistencia claros. Para obtener más información sobre estos casos, Los investigadores de IBM del equipo desarrollaron algoritmos de aprendizaje automático para agrupar a los pacientes según patrones compartidos o similares de alteraciones genéticas vinculadas a la resistencia a los medicamentos. Al hacer esto, los investigadores pudieron sugerir posibles mecanismos de resistencia para estos casos.
El estudio es parte de una colaboración de cinco años entre el Broad Institute e IBM Research para analizar los tumores antes y después del inicio de la resistencia a los medicamentos. para descubrir los mecanismos subyacentes que impulsan la resistencia. La colaboración surgió de un proyecto de biopsia de sangre y resistencia a los medicamentos contra el cáncer apoyado por la Fundación de la Familia Gerstner.
"La IBM, Los equipos Broad y MGH aportan conocimientos y herramientas complementarias a la mesa mientras se enfrentan al difícil problema de extraer significado de los datos. y esta interacción ha resultado ser muy fructífera, "dijo Laxmi Parida, Miembro de investigación de IBM, Genómica Computacional, y co-PI, junto con Getz, sobre la colaboración Broad / IBM. "La colaboración ha sido particularmente emocionante no solo debido a la sinergia excepcional entre los equipos, sino también a los datos invaluables que se recopilan para su uso por toda la comunidad de investigación".
Aunque este nuevo estudio arrojó algunos hallazgos tentadores, los autores enfatizan que más grande, Se necesitan esfuerzos más completos para comprender completamente la resistencia a los medicamentos contra el cáncer. "Para trazar realmente el panorama completo de los mecanismos de resistencia al cáncer, necesitamos estudios mucho más amplios que abarquen una variedad de medicamentos y tipos de cáncer, "dijo Getz.
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