Flydende biopsier giver et fuldstændigt billede af genetiske ændringer forbundet med kræftmedicinresistens

Mange patienter ser deres tumorer skrumpe som reaktion på et lægemiddel, kun for at få dem til at vende tilbage med en hævn, da de udvikler sig til at afværge behandlingen. Onkologer ønsker hurtigt at kunne opdage resistens mod kræftmedicin, når det fremkommer hos deres patienter og identificere et andet lægemiddel, som tumorerne stadig vil reagere på.

En ny undersøgelse fra en gruppe forskere ved Broad Institute of MIT og Harvard, Massachusetts General Hospital (MGH), IBM Research, og andre organisationer er et skridt fremad i den retning. Forskerne undersøgte en ny metode til prøveudtagning af tumorer kendt som flydende biopsi - en blodprøve fra en patient, der indeholder DNA, der er fældet fra tumorer, kaldet cirkulerende tumor -DNA, eller ctDNA, som kan isoleres og analyseres.

Forskergruppen sammenlignede resultaterne af både flydende og standard vævsbiopsier fra patienter, der blev behandlet for mave -tarmkræft, men udviklede lægemiddelresistens. Fundene, udgivet i dag i Naturmedicin , afslører, at flydende biopsier giver et mere komplet billede af både den genetiske mangfoldighed af en patients kræft, og hvordan tumorer udvikler lægemiddelresistens på molekylært niveau. Dette billede udfordrer opfattelsen af, hvordan kræftmedicinresistens typisk fremstår, med vigtige konsekvenser for behandlingen.

Bemærkelsesværdigt, vi fandt ud af, at næsten hver patient, vi analyserede, ikke kun havde udviklet en, men flere lægemiddelresistensmekanismer samtidigt, og det kan være mere almindeligt, end vi tidligere troede. Det er et reelt paradigmeskift og vil tvinge os til ikke blot at genoverveje biologien i kræftmedicinresistens, men også hvordan vi behandler det terapeutisk i fremtiden. "

Gad Getz, med senior forfatter af undersøgelsen, direktør for Cancer Genome Computational Analysis Group at the Broad og Paul C. Zamecnik -stolen i onkologi ved MGH Cancer Center

Resultaterne kunne forklare, hvorfor kræft, når den har udviklet lægemiddelresistens, er så svært at besejre. Undersøgelsen foreslår også mulige molekylære mekanismer, der ligger til grund for lægemiddelresistens, som kunne pege vejen til nye og mere personlige terapier.

Vævsbiopsier er en grundpille i kræftdiagnosen, men de er invasive og giver kun et glimt af et sted i en enkelt tumor. Alligevel tumorceller, selv i nærheden, kan være genetisk forskellige fra hinanden. Flydende biopsier, som indeholder information fra flere tumorlæsioner, er et lovende alternativ, men bruges sjældent i klinikken.

For at undersøge nytten af ​​flydende biopsier til påvisning af erhvervet lægemiddelresistens ved kræft, Getz, med senior forfatter Ryan Corcoran, en efterforsker ved MGH og Harvard Medical School, og deres kolleger, herunder de første forfattere Aparna Parikh, Ignaty Leshchiner, og Liudmila Elagina, undersøgte 42 patienter med forskellige former for mave -tarmkræft, der var i behandling med målrettede lægemidler. Når patienterne viste tegn på lægemiddelresistens, forskerne analyserede deres tumorer ved hjælp af både flydende og vævsbiopsier. De udnyttede en række beregningsværktøjer udviklet på Broad Institute, kendt som PhylogicNDT, at analysere tumor -DNA og deres resistensmutationer. En head-to-head sammenligning af væske- og vævsbiopsier afslørede, at i næsten 80% af tilfældene væskebiopsierne opdagede klinisk relevante genetiske ændringer forbundet med lægemiddelresistens, som ikke blev identificeret ved hjælp af standardvævsbiopsier.

"Denne undersøgelse er den hidtil største til direkte at sammenligne flydende biopsi med tumorbiopsi i forbindelse med kræftresistens, "sagde Corcoran." Vores resultater tyder på, at flydende biopsi kan være den foretrukne kliniske metode til vurdering af, hvordan patienters tumorer har udviklet sig, efter at de er blevet resistente over for terapi. "

Analyse af DNA fra flere af patienterne i undersøgelsen viste ikke klare resistensmekanismer. For at lære mere om disse sager, IBM -forskerne på teamet udviklede maskinlæringsalgoritmer til at gruppere patienter i henhold til delte eller lignende mønstre af genetiske ændringer forbundet med lægemiddelresistens. Ved at gøre dette, forskerne var i stand til at foreslå mulige resistensmekanismer for disse tilfælde.

Undersøgelsen er en del af et femårigt samarbejde mellem Broad Institute og IBM Research for at analysere tumorer før og efter begyndelsen af ​​lægemiddelresistens, for at opdage underliggende mekanismer, der driver modstand. Samarbejdet voksede ud af et kræftlægemiddelresistent og blodbiopsiprojekt støttet af Gerstner Family Foundation.

"IBM, Brede og MGH -teams bringer komplementær ekspertise og værktøjer til bordet, mens de kæmper med det vanskelige problem med at udtrække mening fra dataene, og denne interaktion har vist sig at være meget frugtbar, "sagde Laxmi Parida, IBM Research Fellow, Computational Genomics, og co-PI, sammen med Getz, om Broad/IBM -samarbejdet. "Samarbejdet har været særligt spændende ikke kun på grund af den usædvanlige synergi mellem holdene, men også de uvurderlige data, der indsamles til brug for hele forskningsmiljøet."

Selvom denne nye undersøgelse viste nogle fristende fund, forfatterne understreger, at større, mere omfattende indsats er nødvendig for fuldt ud at forstå kræftmedicinresistens. "For virkelig at kortlægge det fulde landskab af kræftresistensmekanismer, vi har brug for meget større undersøgelser, der spænder over en række forskellige lægemidler og kræftformer, "sagde Getz.

• Tarmmikrobiom kan bruges til at forudsige individers risiko for tarmkræft
• Tidlig antibiotikabehandling forårsager langvarig sikkerhedsskade hos for tidligt fødte babyer