Vazamento intestinal e disbiose microbiana podem contribuir para a tempestade de citocinas em casos de COVID-19 gravemente enfermos

À medida que o mundo se aproxima do marco sombrio de três milhões de mortes pela doença COVID-19, um novo artigo de pesquisa de pré-impressão publicado no bioRxiv * servidor mostra que a presença de bactérias intestinais no plasma pode ser um indicador de doença progressiva. Em pacientes com comorbidades pré-existentes, COVID-19 está associado a doenças mais graves.

p O intestino é uma via de infecção bem estabelecida e alvo para danos virais por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), o agente causador de COVID-19. Isso é corroborado pela observação clínica de que cerca de metade dos pacientes com COVID-19 apresentam sintomas gastrointestinais (GI).

p Pacientes hospitalizados com COVID-19 crítico também costumam apresentar complicações intestinais. Além do acima, tromboembolismo venoso ou arterial dos vasos mesentéricos e isquemia do intestino delgado é relatado, especialmente em pacientes hospitalizados por períodos mais prolongados.

A infecção por SARS-CoV-2 rompe a barreira intestinal e leva à elevação do lipopolissacarídeo bacteriano sistêmico e do peptidoglicano e serve para aumentar a inflamação sistêmica. Portanto, intestino permeável e disbiose microbiana podem contribuir para a tempestade de citocinas em pacientes gravemente enfermos com COVID -19.

Objetivos e detalhes do estudo

p O estudo atual, com sede em Birmingham, Alabama, nos Estados Unidos, teve como objetivo capturar a presença de biomarcadores plasmáticos que indicam violações da barreira epitelial intestinal, e a presença de micróbios intestinais no plasma.

p Infelizmente, ambos não puderam ser testados no mesmo subconjunto de pacientes devido ao pequeno volume de plasma disponível.

p Dos 30 pacientes inscritos no estudo com infecção confirmada por SARS-CoV-2, todos tiveram diarreia e náuseas, juntamente com febre e falta de ar. A idade média foi de 63 anos. Apenas dois pacientes tiveram uma doença crítica.

p Mais de um terço eram diabéticos, e metade experimentou coágulos sanguíneos. Dos 30, 23 pacientes estavam com sobrepeso. Cinco pacientes tiveram um resultado fatal no hospital.

Resultados de laboratório

p Linfopenia e anemia foram observadas pela metade, e dois terços dos pacientes, junto com altas contagens de monócitos. Os neutrófilos também estavam elevados, em 60% dos homens em comparação com 45% das mulheres. Isso é significativo, pois eles são os primeiros a responder a qualquer infecção.

p A contagem total de leucócitos estava elevada em cerca de 40% dos indivíduos com COVID-19, mas anormalidades na contagem de plaquetas foram observadas em apenas 17% dos indivíduos. Apenas dois pacientes apresentaram níveis elevados de peptídeo natriurético cerebral (BNP), provavelmente devido a insuficiência cardíaca.

p Peptídeo C reativo, um marcador inflamatório, foi elevado em todos os pacientes, com seis pacientes apresentando níveis consistentes com inflamação grave. Oito indivíduos apresentaram altos níveis de ferritina, com metade deles apresentando níveis indicativos de inflamação.

p Quase todos os pacientes apresentavam níveis elevados de glicose em jejum e desidrogenase láctica (LDH). Cerca de dois terços tinham anemia, Níveis aumentados de troponina-I, sugerindo lesão cardíaca, foram encontrados em 80% dos indivíduos do sexo masculino, vs apenas um sujeito feminino.

Micróbios intestinais no plasma

p As 14 amostras de plasma enviadas para avaliação da presença de bactérias renderam mais de 150, 000 leituras de sequenciamento, com o sinal indicando forte presença de bactérias em dois terços das amostras. A população microbiana total foi comparável entre pacientes com COVID-19.

p Usando a reação em cadeia da polimerase, chegou-se a um índice de disbiose para medir a abundância de grupos bacterianos em cada amostra. Todas as nove amostras que indicaram a presença de bactérias mostraram os mesmos três filos principais, Proteobacteria , Firmicutes , e Actinobactérias , com um paciente apresentando bactérias desconhecidas em números mais significativos entre todos os 14.

p Estes são os mesmos que foram encontrados no plasma saudável, também.

p O filo mais enriquecido foi Proteobacteria , enquanto Bacteroides estiveram presentes em um número muito limitado. Entre os dois pacientes com resultado fatal de COVID-19, o número de Firmicutes era baixo. Talvez a abundância desse filo possa ser um biomarcador para a gravidade da doença.

p Bactérias Gram-negativas e lipopolissacarídeos (LPS), que é uma importante endotoxina originada da parede celular dessas bactérias, são maiores nas amostras de plasma de pacientes com COVID-19.

Violações da barreira intestinal

p A presença de micróbios intestinais no plasma pode sugerir defeitos na barreira epitelial intestinal, permitindo que as bactérias migrem através das células epiteliais para os vasos sanguíneos sistêmicos. Este é um componente importante na inflamação sistêmica e é a base da progressão de COVID-19 nesses pacientes.

p Como um marcador de permeabilidade intestinal, Os níveis de proteína-2 de ligação de ácido graxo (FABP2) foram medidos, como esta é uma proteína encontrada nas células epiteliais intestinais para se ligar aos ácidos graxos livres, colesterol, e retinóides. Como tal, sua elevação no plasma indica dano à mucosa do intestino.

p Como esperado, Os níveis de FABP2 estavam elevados no plasma de pacientes com COVID-19 em relação a indivíduos saudáveis.

p Os peptídeos microbianos intestinais no plasma são tóxicos, pois desencadeiam vias inflamatórias e levam a danos sistêmicos. Como medida desse fenômeno, os pesquisadores observaram níveis mais elevados de peptidoglicano (PGN) e LPS no plasma COVID-19, em quase o dobro dos níveis em controles saudáveis.

Quais são as implicações?

p A translocação de micróbios intestinais, normalmente encontrado apenas nas fezes, na circulação sistêmica é um determinante fundamental da função imunológica e do metabolismo. A presença de micróbios intestinais no plasma pode desencadear e também exacerbar as vias de sinalização inflamatória no corpo.

p A inflamação é a chave para a patogênese da COVID-19 grave e crítica. Os resultados deste estudo podem apoiar a teoria de que isso é impulsionado pelo movimento bacteriano intestinal na circulação do corpo nesses pacientes. Esse, por sua vez, pode ser devido à maior permeabilidade intestinal por causa da disfunção da barreira epitelial.

p Verificou-se que a eliminação do vírus nas fezes persiste por até um mês após a resolução dos sintomas pulmonares, indicando que a colonização viral do intestino pode ser de maior duração do que das vias aéreas.

p Os pacientes com COVID-19 nesta amostra eram mais propensos a ser diabéticos e obesos em relação aos controles. Em tais pacientes, a bactéria comensal Lactobacillus são menos abundantes, e essa redução foi encontrada em um pequeno grupo de nove pacientes testados no início da internação neste estudo.

p A maioria das mortes de COVID-19 são devido à sepse. Neste estudo, a abundância de várias espécies patogênicas, como Acinetobacter e Pseudomona era mais alto no intestino. Mesmo depois que a infecção foi resolvida, disbiose persistiu, indicando que o intestino pode sofrer os efeitos desta doença a longo prazo.

p O metaboloma plasmático está ligado ao microbioma intestinal na patogênese de muitas doenças. A falha da barreira intestinal leva à detecção de produtos metabólicos bacterianos no plasma, em condições como a colite ulcerosa.

p O estudo sugere, " eu intestino grosso e disbiose microbiana podem contribuir para a tempestade de citocinas em pacientes gravemente enfermos com COVID -19 . "

*Notícia importante

p bioRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados ​​por pares e, Portanto, não deve ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.

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